An innovative mechanism focused on HCC regulation through attenuation of HMGB1-HIF signaling mediated by DOAC

通过减弱 DOAC 介导的 HMGB1-HIF 信号传导来调节 HCC 的创新机制

• 批准号: 20K17679
• 负责人: 野口 大介
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17679/
• 关键词: 肝虚血再灌流; DOAC; Dabigatran; Thrombin; HMGB-1; Thrombomodulin; 肝細胞癌; 虚血再灌流障害; 直接経口抗凝固薬; HMGB1; HIF

我々は研究の第一段階として、計画書に記載した通り、肝虚血再灌流障害に対するDOACの効果を検証した。マウスを用いて肝虚血再灌流モデルを作成し、DOACのひとつであるDabigatranが虚血再灌流の引き起こす肝障害を軽減することを示した。その過程で肝虚血再灌流の病態には、凝固カスケードの主要な役割を担っているThrombin、全身性の炎症メディエーターであるHMGB-1が深く関わっていることが判明した。Dabigatranは微小循環を改善し肝類洞内皮細胞を保護するとともに、内因性のThrombomodulin作用を活性化することでHMGB-1を分解・不活化し、肝組織保護に作用しているものと推察された。我々は、肝細胞癌進展を促す要因として肝虚血再灌流障害に注目しており、それらを介在するメディエーターとしてHMGB-1に注目している。今回の結果は、DOACによるHMGB-1制御が可能であることを示唆するものであり、肝細胞癌治療の新たな可能性を期待させる非常に有益なものであったため、論文化して、雑誌：Liver transplantationに投稿・採用された（Noguchi D, et al. The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. Liver Transpl. 2020 Oct 27.）。次段階として、肝細胞癌マウスモデルを作成し、肝虚血再灌流障害により癌進展が促されるかどうか、さらにそれらをDOACにより制御することが可能かを検証する予定である。

作为我们研究的第一步，我们验证了 DOAC 对肝缺血再灌注损伤的影响，如方案中所述。我们使用小鼠创建了肝脏缺血再灌注模型，并表明达比加群（DOAC）可以减轻缺血再灌注引起的肝脏损伤。在此过程中，人们发现在凝血级联中起主要作用的凝血酶和全身炎症介质HMGB-1深入参与了肝脏缺血再灌注的病理学过程。推测达比加群可以改善微循环，保护肝窦内皮细胞，还可以通过激活内源性血栓调节蛋白作用来分解、灭活HMGB-1，从而起到肝组织保护作用。我们重点关注肝缺血再灌注损伤作为促进肝细胞癌进展的因素，以及 HMGB-1 作为介导这些损伤的介质。这些结果表明，通过DOACs控制HMGB-1是可能的，非常有用，为肝细胞癌的治疗开辟了新的可能性，因此他们发表了论文并发表在期刊上：已提交并通过通过肝移植（Noguchi D 等人。达比加群治疗对小鼠肝缺血/再灌注损伤的正弦波保护的影响。肝脏移植。2020 年 10 月 27 日。）。下一步，我们计划创建肝细胞癌小鼠模型，并验证肝脏缺血再灌注损伤是否会促进癌症进展，以及是否可以用 DOAC 来控制这种情况。

项目成果

肝虚血再灌流障害における直接thrombin阻害がもたらすthrombomodulinを介したHMGB1制御の新規機序について

直接凝血酶抑制引起肝缺血再灌注损伤中血栓调节蛋白介导的 HMGB1 调节的新机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 野口大介; 栗山直久; 早崎碧泉; 飯澤祐介; 藤井武宏; 種村彰洋; 村田泰洋; 岸和田昌之; 櫻井洋至; 水野修吾
• 通讯作者: 水野修吾

The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice

达比加群治疗对小鼠肝缺血/再灌注损伤的正弦保护的影响

• DOI: 10.1002/lt.25929
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 4.6
• 作者: Noguchi Daisuke;Kuriyama Naohisa;Hibi Taemi;Maeda Koki;Shinkai Toru;Gyoten Kazuyuki;Hayasaki Aoi;Fujii Takehiro;Iizawa Yusuke;Tanemura Akihiro;Murata Yasuhiro;Kishiwada Masashi;Sakurai Hiroyuki;Mizuno Shugo
• 通讯作者: Mizuno Shugo