心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明

阐明老年人心房颤动发病率增加和慢性化的自主和自我放大机制

基本信息

批准号：
21H02909
负责人：
古川哲史
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

スプライシング制御因子RBM20の変異はその機能喪失によりタイチン(TTN)遺伝子などの標的遺伝子のスプライシング異常を介して拡張型心筋症(DCM)を生じるとされてきたが、我々はRBM20変異によるDCM症例において変異が集中するRSRSP配列がRBM20の核移行に重要であり、RSRSP配列の変異はRBM20の核移行能の喪失をもたらし細胞質において凝集体を形成し機能獲得することがDCM発症やその不整脈原性（特に心房細動）に重要であることを報告してきた。昨年度までにRBM20に対するRNA免疫沈降実験を行い細胞質の変異型RBM20凝集体がRNAを内包していることを確認したが、当該年度においてはRNA免疫沈降で得たmRNAを用いて網羅的解析を行った。RNA免疫沈降で得たRBM20結合RNAおよびRbm20 KIマウス心臓における発現変動遺伝子を比較検討したところ、発現低下遺伝子のうち約半数がRBM20結合RNAにenrichされている一方で、発現増加遺伝子のうちRBM20結合RNAは約2割にとどまり、RBM20と結合するRNAは遺伝子発現低下を示しやすいと考えられた。この所見は昨年度までの検討でのRBM20と細胞質において結合すると考えられるコネキシンの遺伝子発現低下をきたす所見に一致すると考えられた。また、これまでの検討から変異型RBM20凝集体は細胞質においてmRNAを内包するRNA顆粒と考えられるが、生理的に細胞質においてRNA代謝を司るRNA顆粒としてP-bodyが知られている。変異型RBM20凝集体とP-bodyの関係性を調べるために免疫染色を行ったところ、凝集体とP-BodyマーカーであるDDX6が共局在していることがみとめられ、変異型RBM20はP-bodyに局在しそのRNA代謝に変容をきたし、DCM発症や心房細動発症に関与していることが示唆された。

Mutations in the splicing regulator RBM20 have been said to result in dilated cardiomyopathy (DCM) via splicing abnormalities in target genes such as the titin (TTN) gene, but we have reported that in DCM cases caused by RBM20 mutations, the RSRSP sequence in which mutations are concentrated is important for RBM20 nuclear translocation, and that mutations in the RSRSP sequence lead to loss RBM20核易位能力，导致细胞质中骨料的形成和获得功能对于DCM发育及其心律失常（尤其是心房颤动）很重要。直到去年，我们在RBM20上进行了RNA免疫沉淀实验，以确认细胞质突变体RBM20聚集体包含RNA，但在今年，使用通过RNA免疫药物获得的mRNA进行了全面分析。 When comparing and examining the expression variation genes in RBM20-binding RNA and Rbm20 KI mouse hearts obtained by RNA immunoprecipitation, about half of the reduced expression genes are enriched by RBM20-binding RNA, only about 20% of the increased expression genes are RBM20-binding RNA, and RNA that binds RBM20-binding RNA is thought to be likely to exhibit a decrease in gene 表达。人们认为这一发现与去年所研究的发现一致，该发现导致连接蛋白的基因表达降低，这被认为与细胞质中的RBM20结合。此外，基于先前的研究，突变的RBM20聚集体被认为是封装细胞质中mRNA的RNA颗粒，但P体被称为RNA颗粒，可在生理上控制细胞质中的RNA代谢。进行免疫染色以调查突变体RBM20骨料和P-body之间的关系，发现骨料和P体标记物DDX6被共定位，表明突变rbm20本地定位为P-body并转化为RNA代谢，从而导致其与DCM和Atrial fibillation及其伴侣有关。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Seeking a Better Experimental Model of Atrial Fibrillation

寻求更好的心房颤动实验模型

DOI：
10.1253/circj.cj-21-0770
发表时间：
2022
期刊：
Circulation Journal
影响因子：
3.3
作者：
Ihara Kensuke;Sasano Tetsuo
通讯作者：
Sasano Tetsuo

心房細動モデルマウスのoptical mapping による評価

光学测绘评价心房颤动模型小鼠

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
岩宮賢;井原健介;富井直輝;山崎正俊;黒柳秀人;佐久間一郎;古川哲史;笹野哲郎
通讯作者：
笹野哲郎

The effects of Sacubitril/Valsartan on electrophysiological properties of atria in murine hearts with pressure overload

沙库巴曲/缬沙坦对压力超负荷小鼠心房电生理特性的影响

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Iwamiya S;Ihara K;Furukawa T;Sasano T
通讯作者：
Sasano T

秒で見抜くヤバい心電図

几秒钟就能看到的危险心电图

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
EmerLog
影响因子：
0
作者：
井原健介;中釜瞬
通讯作者：
中釜瞬

Prediction of the Presence of Ventricular Fibrillation From a Brugada Electrocardiogram Using Artificial Intelligence

DOI：
10.1253/circj.cj-22-0496
发表时间：
2023-07-01
期刊：
CIRCULATION JOURNAL
影响因子：
3.3
作者：
Nakamura, Tomofumi;Aiba, Takeshi;Sasano, Tetsuo
通讯作者：
Sasano, Tetsuo

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Mariko Mizui;Mariko Mizui;Mariko Mizui;水井万里子;水井万里子;Furukawa Tetsushi(古川哲史);Furukawa Tetsushi;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;古川哲史;古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);Furukawa Tetsushi;Furukawa Tetsushi(古川哲史)
通讯作者：
Furukawa Tetsushi(古川哲史)

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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
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Mariko Mizui;Mariko Mizui;Mariko Mizui;水井万里子;水井万里子;Furukawa Tetsushi(古川哲史);Furukawa Tetsushi;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);古川哲史;古川哲史;古川哲史;Furukawa Tetsushi(古川哲史);Furukawa Tetsushi;Furukawa Tetsushi(古川哲史);Furukawa Tetsushi;古川哲史;古川哲史
通讯作者：
古川哲史