Scientific research of the onset mechanism of drug-induced idiosyncratic toxicity to avoid serious side effects

科学研究药物引起的特殊毒性的发生机制,以避免严重的副作用

基本信息

  • 批准号:
    21H02640
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 10.98万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2021-04-01 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

我々のこれまでの検討から、HLA*57:01を発現するケラチノサイトに皮膚毒性発症の原因となるアバカビルを曝露すると、小胞体ストレス応答が起こり、その下流でサイトカインなどを含む自然免疫応答と考えられる作用が確認できた。また、この小胞体ストレスはHLA遺伝子導入マウスにおける毒性の発現にも関与していることが示唆され、それは小胞体ストレスの緩和剤である4-フェニル酪酸を用いた検討からサポートされている。薬物の曝露によってHLA多型依存的に小胞体ストレスが発生する可能性が示唆されたことから、細胞内におけるHLAも免疫活性化に重要な役割を担っていると考えられる。そこで、種々の薬物毒性と関連するHLA分子の合成・成熟の様子を、培養細胞を用いた一過性発現の系で調べた。その結果、HLA-B*57:01を含む複数の毒性リスクHLA分子は、細胞膜上ではなく細胞内、特に小胞体内に蓄積しやすい傾向があることが示唆された。また、これらのHLAの多くは共役分子であるβ2ミクログロブリンとの相互作用が弱く、それによって分子成熟が遅延している可能性が考えられた。分子の合成・成熟過程を未成熟な糖鎖に対する切断活性を有するEndoglycosidase H(Endo H)を用いて調べたが、確かにこれらのリスクHLAはEndo Hによって切断される割合が多いことが確認できた。さらに、in silico分子動力学計算からも、β2ミクログロブリンとこれらHLAの結合の低下が予測された。こういったHLAが持つ分子特性が毒性の発症や組織特異的毒性発現に影響を及ぼしている可能性は十分に考えられ、今後のさらなる検討が必要である。
从我们之前的研究来看,当表达HLA*57:01的角质形成细胞暴露于引起皮肤毒性的阿巴卡韦时,会发生内质网应激反应,这被认为是包括下游细胞因子的先天免疫反应的效果。此外,有人认为这种内质网应激也与 HLA 转基因小鼠的毒性表达有关,并且使用 4-苯基丁酸(一种减轻内质网应激的药物)进行的研究支持了这一点。有人提出,药物暴露可能以HLA多态性依赖性方式引起内质网应激,这表明细胞内HLA在免疫激活中也发挥着重要作用。因此,我们利用培养细胞的瞬时表达系统研究了与各种药物毒性相关的 HLA 分子的合成和成熟。结果表明,多种具有毒性风险的 HLA 分子(包括 HLA-B*57:01)倾向于在细胞内积累,特别是在内质网中,而不是在细胞膜上。此外,许多 HLA 与 β2 微球蛋白(一种缀合分子)的相互作用较弱,可能会延迟分子成熟。我们使用内切糖苷酶 H (Endo H) 研究了分子的合成和成熟过程,该酶具有切割未成熟糖链的能力,并证实这些风险 HLA 中很大一部分是被 Endo H. Ta 切割的。此外,计算机分子动力学计算还预测 β2 微球蛋白与这些 HLA 之间的结合会减少。 HLA的这些分子特征很可能影响毒性的发生和组织特异性毒性的表达,未来需要进一步研究。

项目成果

期刊论文数量(20)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Weak complex formation of adverse drug reaction-associated HLA B57, B58, and B15 molecules
药物不良反应相关HLA B57、B58和B15分子的弱复合物形成
  • DOI:
    10.1016/j.tiv.2022.105383
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.2
  • 作者:
    Shirayanagi Tomohiro;Kazaoka Akira;Watanabe Kenji;Qu Liang;Sakamoto Naoki;Hoshino Tyuji;Ito Kousei;Aoki Shigeki
  • 通讯作者:
    Aoki Shigeki
The PD1 inhibitory pathway and mature dendritic cells contribute to abacavir hypersensitivity in human leukocyte antigen transgenic PD1 knockout mice
PD1抑制途径和成熟树突状细胞导致人白细胞抗原转基因PD1敲除小鼠产生阿巴卡韦超敏反应
  • DOI:
    10.1016/j.tox.2021.152971
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.5
  • 作者:
    Song Binbin;Aoki Shigeki;Liu Cong;Susukida Takeshi;Kuwahara Saki;Ito Kousei
  • 通讯作者:
    Ito Kousei
薬物副作用の個人差の背景に潜むメカニズムの解明
阐明药物副作用个体差异背后的机制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Takumi Yokosawa;Yusuke Hirata;Takuya Noguchi;Atsushi Matsuzawa;青木重樹
  • 通讯作者:
    青木重樹
Conjugation of human serum albumin and flucloxacillin provokes specific immune response in HLA-B*57:01 transgenic mice
  • DOI:
    10.1016/j.imlet.2022.08.002
  • 发表时间:
    2022-08-22
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.4
  • 作者:
    Gao, Yuying;Song, Binbin;Ito, Kousei
  • 通讯作者:
    Ito, Kousei
HLA多型依存的な薬物毒性のリスク評価におけるHLAを導入したケラチノサイトの有用性の検討
检查 HLA 转染的角质形成细胞在 HLA 多态性依赖性药物毒性风险评估中的用途
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    白柳 智弘;藤森 惣大;山田 悠士郎;伊藤 晃成;青木 重樹
  • 通讯作者:
    青木 重樹
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  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 10.98万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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