Mechanism of constituting a cancer cell population resistant to molecular-targeted drugs

对分子靶向药物耐药的癌细胞群的构成机制

基本信息

批准号：
22K19368
负责人：
青木重樹
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がん分子標的薬は、副作用が少なく劇的な治療成績を収めている一方で、多くの症例で1年以内に耐性を獲得する問題がある。耐性化の原因は腫瘍内不均一性にあると考えられており、近年初期治療に対して抵抗性を示す“寛容性細胞”が治療に伴って遺伝子変異を獲得し耐性化するという概念が提唱されている。しかし、その寛容性細胞の実態はあまり明確にされておらず、どのような生存戦略を獲得しているのかも不透明である。そこで本年は、寛容性細胞の特性解析やそれらに対する治療戦略を、肺がん細胞を用いて検討した。EGFR変異陽性の非小細胞性肺がんを限界希釈法によりクローン化し、それらに対するオシメルチニブへの感受性を調べたところ、感受性に差があることが分かり、それが継代等の影響は受けず、クローン内で維持されたものであることが示唆された。つまり、元の細胞集団は、そのようなクローンが寄り集まってできたものであると考えられる。また、その低感受性細胞株がもつオシメルチニブに対する生存戦略を調べるべく、オミクス解析等を行ったところ、グルタミン代謝系が亢進していることが示唆された。それを反映するように、オシメルチニブに対して抵抗性を示すような細胞群では、ミトコンドリア膜電位の亢進も認められており、ATP産生システムを解糖系からスイッチしていると考えている。その中でも、特定のタンパク質に着目してそこに対する阻害剤を曝露したところ、奇麗にオシメルチニブ耐性細胞群を死滅させられる可能性が認められ、阻害標的と考えている下流の代謝産物を補充することでそれら細胞の死滅はキャンセルされた。ゆえに、それら抵抗性を示すクローンは、そういった代謝系を亢進させるポテンシャルを有しており、治療寛容性を持つのではないかと考えている。

癌症分子靶向药物几乎没有副作用，并且具有巨大的治疗结果，但是在许多情况下，它们在一年内耐受性。耐药的原因被认为是肿瘤中的均匀，并且“耐受性细胞”的概念表明近年来对早期治疗的耐药性可以通过治疗获得并耐受遗传突变。但是，耐受细胞的现实并不清楚，目前尚不清楚已获得了哪种生存策略。因此，今年，我们使用肺癌细胞检查了耐受细胞的特征分析以及它们的治疗策略。 EGFR阳性非小细胞 - 样肺癌是通过极限稀释的方法克隆的，发现对Osmeltinib的敏感性在敏感性上有差异，并且不受继任的影响，并建议它在克隆中维护它。换句话说，原始细胞组被认为是这样的克隆的聚集。为了研究低敏感细胞，OMICS分析等的osmeltinibs的生存策略，表明谷氨酰胺代谢已得到增强。正如此反映的那样，表现出对奥斯梅尔替尼的抗性的细胞组也因增强线粒体膜电位而被认可，并且我们认为ATP生产系统从糖果系统转换。其中，将抑制剂暴露于特定蛋白质上，人们认识到，抗甲替尼的耐药细胞组可能会被精美地杀死，并且通过重新填充被认为是抑制靶标的下游代谢物。因此，表现出抗性的克隆具有增强代谢系统的潜力，并认为它们可能具有耐受性。