デルタ型グルタミン酸受容体の異常による内耳synaptopathyの病態解明

阐明δ型谷氨酸受体异常引起的内耳突触病的病理学

基本信息

批准号：
20K09727
负责人：
藤川太郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は中枢神経系のみならず内耳においても重要な役割を担っていると考えられるデルタ型受容体（GluD）とそのリガンドであるcerebellin 1（Cbln1）の、内耳における局在と機能を明らかにしようとするものである。これまでの研究で、Cbln1が内側オリーブ蝸牛束―外有毛細胞間（MOC-OHC）シナプスのシナプス間隙に局在すること、GluD1ノックアウトマウスが高音域から進行する感音難聴を呈すること、それに一致してMOC-OHCシナプスが失われることを明らかにし、内耳の遠心系の変性を主体とする新たなシナプス病の概念を提唱した（2021年の耳科学会にて報告）。その後、GluDの局在を明らかにする目的でGluD1タグノックインマウスを新たに作成して光学レベルでの解析を行い、MOC-OHCシナプスのプレ側にあたるMOCシナプス終末にGluD1の発現を認めた（2022年のNeuro2022にて報告）。しかしこの局在は中枢神経系で一般にみられるポスト側への発現と相反する結果であったこと、さらに電子顕微鏡レベルで一致したパターンが確認できなかったことから結論を下すことができなかった。そこで先ずはCbln1ノックアウトマウスの表現型と形態学的な変化の関係を確認する方針に変更した。これまでの研究から、Cbln1ノックアウトは同様に外有毛細胞機能障害による高音域の難聴を示し、MOC-OHCシナプスが生後2か月齢から急速に変性することが確認された。現在は発生学的な変化がみられるかどうか、過剰音響刺激に対する脆弱性があるかどうか、外因性Cblnによってそれがレスキューできるかどうかについて、研究が進行中である。

这项研究揭示了δ型受体（GluD）及其配体小脑蛋白1（Cbln1）在内耳中的定位和功能，它们被认为不仅在中枢神经系统中发挥着重要作用，而且在内耳中也发挥着重要作用。这就是我正在努力做的事情。先前的研究表明，Cbln1 位于内侧橄榄耳蜗束外毛细胞 (MOC-OHC) 突触的突触间隙中，GluD1 敲除小鼠表现出从高频进展的感音神经性听力损失；与此一致，我们发现 MOC- OHC突触丢失，提出了以内耳传出系统退化为中心的突触疾病新概念（2021年耳科学会报道）。随后，为了阐明GluD的定位，我们创建了新的GluD1标签敲入小鼠，并在光学水平上进行分析，发现GluD1表达于MOC突触末端，即MOC的前侧。 -OHC 突触（2022 年（Neuro2022 报告）。然而，这种定位与中枢神经系统中常见的后侧表达相矛盾，而且在电子显微镜水平上无法确认一致的模式，因此无法得出结论。因此，我们首先改变策略来确认Cbln1敲除小鼠的表型和形态变化之间的关系。先前的研究已证实，Cbln1 敲除同样会因外毛细胞功能障碍而表现出高频听力损失，并且 MOC-OHC 突触从 2 个月大起迅速退化。目前正在进行研究以确定是否存在胚胎学变化、是否容易受到过度声刺激的影响以及是否可以通过外源性 Cbln 来挽救。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Insufficient trans-synaptic complex of delta-type glutamate receptor/cerebellin 1 causes medial olivocochlear synaptopathy and age-related hearing loss

δ型谷氨酸受体/小脑蛋白 1 跨突触复合体不足导致内侧橄榄耳蜗突触病和年龄相关性听力损失

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Taro Fujikawa
通讯作者：
Taro Fujikawa

Insufficient trans-synaptic complex of delta-type glutamate receptor/cerebellin 1 causes medial olivocochlear synaptopathy and age-related hearing loss

δ型谷氨酸受体/小脑蛋白 1 跨突触复合体不足导致内侧橄榄耳蜗突触病和年龄相关性听力损失

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Taro Fujikawa
通讯作者：
Taro Fujikawa

デルタ型受容体欠損による外有毛細胞cochlear synaptopathy ―新たな加齢性難聴モデル

δ型受体缺陷引起的外毛细胞耳蜗突触病——年龄相关性听力损失的新模型

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
藤川太郎
通讯作者：
藤川太郎

3-Tesla magnetic resonance imaging reveals vasculitis-caused otitis media in a patient with giant cell arteritis

3-Tesla 磁共振成像显示巨细胞动脉炎患者由血管炎引起的中耳炎

DOI：
10.1080/23772484.2021.1877139
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0.1
作者：
Aoki Natsuki;Fujikawa Taro;Umezawa Natsuka;Kawashima Yoshiyuki;Ito Taku;Honda Keiji;Tsutsumi Takeshi
通讯作者：
Tsutsumi Takeshi

デルタ型受容体欠損による外有毛細胞cochlear synaptopathy ―新たな加齢性難聴モデル

δ受体缺陷引起的外毛细胞耳蜗突触病——一种新的年龄相关性听力损失模型