Development of prevention for cisplatin-induced ototoxicity based on analysis of clinical big data

基于临床大数据分析的顺铂耳毒性预防进展

基本信息

批准号：
21K06689
负责人：
池村健治
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

シスプラチン(CDDP)の重大な副作用である難聴は不可逆的かつQOLの著しい低下をもたらすため、治療継続の大きな妨げとなる。CDDPによる難聴の有効な予防法は未だ不十分な状況にあり、有効かつ安全な腎障害予防法の確立は喫緊の課題である。CDDPの難聴発症には、有機カチオントランスポータ2(OCT2)を介した内耳蝸牛中へのCDDPの蓄積が関与すると報告されており、OCT2阻害作用を有する薬物は、CDDPの難聴に対する予防薬となる可能性を秘めている。2021年度に、医療ビッグデータであるFDA有害事象報告(FAERS)データベース解析から、プロトンポンプ阻害薬であるランソプラゾール（LPZ）がCDDPの難聴を軽減できる可能性を見出した。また、ゼブラフィッシュにLPZを曝露することでCDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにしてきた。2022年度はOCT2ノックアウトゼブラフィッシュの作製を行い、野生型とCDDPによる有毛細胞障害を比較したところ、OCT2ノックアウトゼブラフィッシュでは野生型と比較して、CDDPによる有毛細胞障害が抑制されることを明らかにした。さらに、CDDPを含む化学療法が施行された患者289名を対象とした後方視的調査によりCDDP誘発性聴覚障害に対するLPZの保護効果について検証を行ったところ、聴覚障害未発症群(n=260)では、発症群(n=29)と比較してLPZ併用患者の割合が有意に高かった。以上より、LPZはOCT2を阻害することによりCDDP誘発性聴覚障害を抑制することが示唆された。現在は、FAERSデータベース解析から同定された他の薬物を対象に、CDDPの難聴に対する予防効果の検討を進めている。

听力损失是顺铂 (CDDP) 的严重副作用，是不可逆的，会显着降低生活质量，成为继续治疗的主要障碍。预防CDDP引起的听力损失的有效方法仍然不足，建立有效且安全的预防肾脏损害的方法是一个紧迫的问题。据报道，CDDP引起的听力损失的发生与CDDP通过有机阳离子转运蛋白2（OCT2）在内耳耳蜗中的积累有关，抑制OCT2的药物可能是听力的预防药物CDDP 造成的损失是有潜力的。 2021年，我们通过对医疗大数据FDA不良事件报告（FAERS）数据库的分析发现，质子泵抑制剂兰索拉唑（LPZ）具有缓解CDDP听力损失的潜力。我们还表明，将斑马鱼暴露于 LPZ 可以抑制 CDDP 诱导的毛细胞损伤。 2022财年，我们创建了OCT2敲除斑马鱼，并将CDDP引起的毛细胞损伤与野生型进行比较，发现与野生型相比，OCT2敲除斑马鱼引起的毛细胞损伤受到抑制。此外，我们通过对289名接受含CDDP化疗的患者的回顾性研究验证了LPZ对CDDP引起的听力损失的保护作用，使用LPZ的患者比例明显高于发病组（n=29）。这些结果表明 LPZ 通过抑制 OCT2 来抑制 CDDP 引起的听力损失。目前，我们正在使用通过 FAERS 数据库分析确定的其他药物来研究 CDDP 对听力损失的预防作用。