シスプラチン投与による内耳障害と遺伝性難聴遺伝子の因果関係に関する研究

顺铂引起的内耳疾病与遗传性听力损失基因的因果关系研究

• 批准号: 14770937
• 负责人: 永谷 群司
• 金额: $ 1.6万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14770937/
• 关键词: シスプラチン; 難聴; 遺伝子; 抗癌剤

これまで、抗癌剤シスプラチンの薬物効果、耐性獲得機序、副作用という様々な視点より研究を行ってきた。先に、頭頚部癌細胞のシスプラチンに対する獲得機序に関する研究から、シスプラチン耐性細胞で過剰発現しているHMG1遺伝子をクローニング、同定しその過剰発現にCTF1遺伝子が関与していることを報告した。今回、そのCTF1遺伝子がp53/p73aとinteractionし、さらにCTF1がp53、p73a各々のターゲット遺伝子の転写活性を制御することを明らかにし、その結果、細胞分裂による細胞の増殖、アポトーシス、DNA修復、シスプラチン耐性獲得における重要な役割への関与が示唆されたことを報告するに至った。(Uramotoら)。シスプラチンの副作用という点から、シスプラチンにより障害され生じる感音性難聴の遺伝子的研究において、今年度に計画していたのは、マウスのシスプラチン投与法および投与量の決定。さらに、ABR検査等による聴力閾値の正確な客観的評価。次に、聴力障害を生じたマウスからmRNAを抽出し、ターゲット(ヒト遺伝性難聴遺伝子)遺伝子の発現量を比較することであった。実際、研究を行ってみるとマウスへのシスプラチン投与量が定まらず、さらにABR検査による手技および機器上の問題点をクリアされていない状態で、いまだ安定したサンプルの抽出ができていない状況である。このため、現在マウスの選択、投与時期、投与量から見直し試行錯誤しながら、一方ではABR機器の問題点解消を行っている。

迄今为止，我从多个角度对抗癌药物顺铂的药效、耐药获得机制、副作用等进行了研究。此前，我们通过对头颈癌细胞中顺铂的获取机制的研究，克隆并鉴定了顺铂耐药细胞中过表达的HMG1基因，并报道CTF1基因参与其过表达。这次，我们揭示了CTF1基因与p53/p73a相互作用，并且CTF1控制p53和p73a靶基因的转录活性。因此，CTF1基因与p53/p73a相互作用，从而通过细胞增殖我们现在已检测到细胞分裂、细胞凋亡、DNA 修复和顺铂在耐药性的获得中发挥重要作用。 （浦本等人）。在顺铂的副作用方面，在顺铂引起的感音神经性听力损失的遗传学研究中，今年的计划是确定顺铂在小鼠中的给药方法和剂量。此外，通过ABR测试等准确客观地评估听力阈值。下一步是从听力损失小鼠中提取 mRNA，并比较目标基因（人类遗传性听力损失基因）的表达水平。事实上，在进行研究时发现，顺铂给小鼠的剂量尚未确定，ABR检测的技术和设备问题尚未解决，也尚未提取出稳定的样本。为此，我们目前正在通过反复试验重新考虑小鼠选择、给药时机和剂量，同时解决ABR设备的问题。

项目成果

Hidetaka Uramoto: "Physical interaction of tumor suppressor p53/p73 with CTF2 and differential regulation of human HMG1 gene expression"Biochemical Journal. Accepted 20 January 2003(Published as immediate). (2003)

Hidetaka Uramoto：“肿瘤抑制因子 p53/p73 与 CTF2 的物理相互作用以及人 HMG1 基因表达的差异调节”生物化学杂志。

寶地 信介: "下咽頭扁平上皮癌症例の検討"耳鼻と臨床. 48・6. 397-403 (2002)

Shinsuke Takarachi：“下咽鳞状细胞癌病例的研究”耳鼻喉科和临床实践48・6（2002）。