エネルギー代謝プロファイリングに基づく新規肝不全治療の開発

基于能量代谢分析的新型肝衰竭治疗方法的开发

• 批准号: 20K08337
• 负责人: 西川 太一朗
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08337/
• 关键词: 肝不全; 肝細胞; エネルギー代謝; 肝代謝

慢性肝疾患の進行により肝不全に至った患者に対して、肝臓移植の代替となる適応の広い低侵襲な慢性肝不全の治療法を開発することは、肝臓臨床の現況において重要な研究テーマである。本研究は、慢性肝不全の病態をひき起こしている肝細胞のTCA回路および酸化的リン酸化経路のエネルギー代謝異常に着目し、代謝関連遺伝子およびミトコンドリアを標的とした手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。その実現に向けた取り組みとして、研究成果は主に以下の３点に分けられる。１.新規治療の開発に向けたヒト慢性肝不全の病態に類似した動物マウスモデルの作出のため、以前にも検証した四塩化炭素(CCl4)の腹腔内継続投与で肝の評価を行い、理想的なモデルを確立できた。２.上記のラットモデルから採取した分離肝細胞をin vitroの条件で培養し、細胞機能について解析を行った結果、正常肝細胞と比較して病態肝からの肝細胞ではATP合成能の低下と、解糖系およびミトコンドリア経路での代謝機能の変化が確認できた。３．同モデルで以前に行ったmRNAアレイのデータを再解析し、解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化経路の構成因子で、肝不全に伴い変化の生じる遺伝子の探索を行った。またヒト肝細胞のアレイデータと比較し、動物モデルとヒト臨床症例で共通して変化がみられる遺伝子群の同定ができた。以上の結果より、今後ヒト慢性肝不全に対する新規治療を開発していくうえで、その効果について動物モデルで検証可能なより具体的な候補遺伝子が特定できた点で、本研究は意義があったと考える。

对于由于慢性肝病的进展而导致肝脏衰竭的患者，开发了慢性肝衰竭的广泛，微创治疗，是慢性肝衰竭的替代方法，是当前肝临床状况中的重要研究主题。这项研究的重点是TCA循环的异常能量代谢以及引起慢性肝衰竭病理学的肝细胞的氧化磷酸化途径，并检查靶向代谢相关基因和线粒体的方法是否可以改善肝细胞和整体gotocy to to to to shepatie to to to to shepatie to to shepatie to to shepatie to shepatigy to shepatsy的能力。治疗靶标将有助于开发人类慢性肝衰竭的新治疗方法。作为实现这一目标的一部分，我们的研究结果可以分为三个要点：1。为了创建类似于人类慢性肝衰竭的病理学的动物小鼠模型，我们使用腹膜内连续给予碳四氯酸碳（CCL4）进行了肝脏评估，以便我们先前验证了该碳，以建立一个理想的模型。 2。从上述大鼠模型中收集的分离的肝细胞在体外条件下进行培养，并分析细胞功能。与正常的肝细胞相比，证实与正常肝细胞相比，病理肝脏的肝细胞中合成ATP的能力以及糖酵解和线粒体途径中代谢功能的变化被降低。 3。以前的mRNA阵列数据在同一模型中重新分析，并搜索由于肝衰竭而发生变化的基因，包括糖酵解，TCA循环和氧化磷酸化途径的组成因子。此外，与人肝细胞的阵列数据相比，可以鉴定出在动物模型和临床人类病例中表现出常见变化的基因组。基于上述结果，这项研究具有重要意义，因为可以识别更具体的候选基因，这些基因可以在动物模型中验证，以便将来有新疗法对慢性人肝衰竭的影响。

项目成果

Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells.

• DOI: 10.3390/ijms222413354
• 发表时间: 2021-12-12
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kataoka S;Umemura A;Okuda K;Taketani H;Seko Y;Nishikawa T;Yamaguchi K;Moriguchi M;Kanbara Y;Arbiser JL;Shima T;Okanoue T;Itoh Y
• 通讯作者: Itoh Y

Early Tumor Shrinkage as a Predictive Factor for Outcomes in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Analysis

• DOI: 10.3390/cancers12030754
• 发表时间: 2020-03-01
• 期刊: CANCERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Takahashi, Aya;Moriguchi, Michihisa;Itoh, Yoshito
• 通讯作者: Itoh, Yoshito

エネルギー代謝からみた脂肪組織の老化性変化と肥満病態の進展～治療戦略もふまえて～

从能量代谢的角度看脂肪组织的衰老变化和肥胖病理学的发展-考虑治疗策略-

• 发表时间: 2020
• 作者: 西川 太一朗;竹谷 祐栄;伊藤 義人
• 通讯作者: 伊藤 義人

肝細胞プロファイリングに基づくヒト慢性肝不全の病態解明と治療標的の探索

阐明人类慢性肝衰竭的病理学并根据肝细胞谱寻找治疗靶点

• 发表时间: 2020
• 作者: 西川 太一朗;竹谷 祐栄;伊藤 義人
• 通讯作者: 伊藤 義人

Loss of KAP3 decreases intercellular adhesion and impairs intracellular transport of laminin in signet ring cell carcinoma of the stomach.

• DOI: 10.1038/s41598-022-08904-8
• 发表时间: 2022-03-23
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Soda T;Gen Y;Terasaki K;Iwai N;Kitaichi T;Dohi O;Taketani H;Seko Y;Umemura A;Nishikawa T;Yamaguchi K;Moriguchi M;Konishi H;Naito Y;Itoh Y;Yasui K
• 通讯作者: Yasui K