骨代謝調節因子による肥満やそれに起因する脂肪肝炎の制御とその病態生理学的役割

骨代谢调节剂控制肥胖及其引起的脂肪性肝炎及其病理生理作用

基本信息

批准号：
20K09423
负责人：
日野純
金额：
$ 2.75万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09423/
关键词：
骨代謝調節因子肥満脂肪細胞脂肪肝 BMP-3b Tg エネルギー消費 CNP 脂肪肝炎代謝 BMP

项目摘要

最終年度は、非アルコール性肝疾患 (NASH)モデルでの検討を実施した。これまで、血管内皮細胞特異的CNP過剰発現マウス（Tg）を用い、2種のNASHモデルでの検討を実施したが、今回は、これらよりヒト病態に近いモデルとして知られる、高脂肪、高フルクトース、高コレステロール食によるNASHモデルを用いた。肝臓組織病変に対するTgの作用は、高脂肪食性モデルと比較すると改善効果は弱く、CDAAモデルに近い作用であった為、まず全身性の作用に着目した。具体的には、肝臓組織におけるTgの炎症マーカー(IL-6)発現量の抑制傾向に注目し、血中のIL-6濃度を測定した。しかし、IL-6濃度は、本モデルでは検出感度以下であり、遺伝子型による違いは見いだせなかった。これは、本モデルでのIL-6遺伝子発現増加量が、他の炎症性マーカー（F4/80, MCP-1）と比較して低い事実と一致していた。次に、NASH合併症として注目されている腎障害に対する作用を検討した。まずは、CNPの主要作用である線維化に着目し、線維化の起点となる萎縮部位を調べるとTgでその数が減少しており、CNPの線維化抑制作用が示された。一方、CNP同様の骨代謝・肥満調節因子であるBMP-3bの作用について本モデルで検討した。昨年度、BMP-3bの脂肪肝炎抑制作用は報告したが、CNPとの関連も含め、そのメカニズムは不明である。本モデルでの肝臓のBMP-3bの発現レベルを調べると、NASHにおいて顕著に増加していた。また、CNP-TgとWt間でのBMP-3b発現量の違いは認められず、肝臓での、CNPとBMP-3b、両骨代謝調節因子の遺伝子発現レベルでの相互作用はなく、それ以外の部分での作用が示唆された。BMP-3bの検討については、CNPとの関連、前述のNASH由来の腎障害への作用も含め、本モデルを用い、今後詳細な検討が必要である。

在最后一年，对非酒精性肝病（NASH）模型进行了研究。到目前为止，我们已经使用了血管内皮细胞特异性CNP过表达的小鼠（TG）过表达血管内皮细胞，并使用了两种NASH模型，但是这次我们使用了具有高脂肪，高果糖和高胆固醇饮食的NASH模型，该模型已被称为接近人类病理学的模型。 TG对肝组织病变的影响比高脂饮食模型弱，并且与CDAA模型的影响相似，因此我们首先专注于系统性效应。具体而言，我们专注于抑制肝组织中TG炎症标记（IL-6）表达的趋势，并测量了血液IL-6浓度。但是，在该模型中，IL-6浓度低于检测灵敏度，并且未发现基因型差异。这与与其他炎症标记（F4/80，MCP-1）相比，该模型中IL-6基因表达增加的事实是一致的。接下来，我们研究了对肾脏疾病的影响，这些影响吸引了纳什的并发症。首先，我们专注于纤维化，这是CNP的主要作用，并检查了萎缩位点，即纤维化的起源，TG中的CNP数量减少，表明纤维化的抑制作用。另一方面，该模型研究了BMP-3B的效果，BMP-3B是类似于CNP的骨代谢和肥胖调节因素。去年，我们报告了BMP-3B对肝炎的抑制作用，但是其机制（包括与CNP的关联）尚不清楚。当检查了该模型中肝BMP-3B的表达水平时，NASH在NASH中显着增加。此外，观察到CNP-TG和WT之间的BMP-3B表达水平没有差异，并且在CNP，BMP-3B的基因表达水平上没有相互作用，并且两个肝脏中的骨代谢调节剂都表明该作用在其他部位都会在其他部分产生。如上所述，将需要使用该模型对BMP-3B的研究进行进一步研究，包括其与CNP的关联及其对NASH衍生的肾脏损害的影响。