肝臓におけるDHAを介したエネルギー基質応答性の代謝調節機構

DHA介导的肝脏能量底物响应性代谢调节机制

基本信息

批准号：
22K11813
负责人：
菱川大介
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nippon Medical School
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝細胞の代謝調節におけるドコサヘキサエン酸（DHA）含有リン脂質の寄与を解析するため、DHA含有リン脂質合成に必須の酵素であるAGPAT3の肝細胞特異的欠損マウス（Agpat3 LKOマウス）を作製した。出生後の体重変化を経時的に解析した結果、Agpat3 LKOマウスは、3週齢から4週齢にかけての体重増加がコントロールマウスと比べて有意に低下していた。これは、肝細胞におけるDHA含有リン脂質合成が、栄養源が母乳から固形食へと変化する離乳期の成長に寄与する可能性を示唆していると考えられる。肝細胞は成長ホルモンに応答した成長因子の分泌や、栄養代謝を行うことで離乳期における成長を制御している。そこで、肝細胞のDHA含有リン脂質の欠乏が肝組織の遺伝子発現プロファイルに与える影響を明らかにするため、４週齢のAgpat3 LKOマウスおよびコントロールマウスの肝組織におけるトランスクリプトーム解析（RNA-seq）を実施した。RNA-seq解析の結果、コントロールマウスとAgpat3 LKOマウス肝臓において2倍以上発現が変動する遺伝子（False Discovery Rate<0.1）として、Agpat3 LKOで増加する遺伝子が532個、減少する遺伝子が146個同定された。それらの中には、成長に関与する遺伝子群やエネルギー代謝に関わる遺伝子群が含まれていた。また、発現変動の見られた遺伝子群のGene Ontology解析を実施した結果、Agpat3 LKOマウスの肝臓においては、自然免疫反応やウイルス感染応答に関わる遺伝子群の発現が増加していることが明らかとなった。これらの結果から、肝細胞におけるDHA含有リン脂質の欠乏が、肝臓における遺伝子発現プロファイルの変化を介して、離乳期の成長に影響を与える可能性が示唆された。

为了分析二十六六烯酸（DHA）在调节肝细胞代谢调节中的磷脂的贡献，为AGPAT3制备了特定缺陷的AGPAT3（AGPAT3 LKO小鼠）的小鼠，为AGPAT3制备了一种，用于DHA富含DHA的磷脂磷脂的酶。在分析了随着时间后出生后体重的变化后，与对照小鼠相比，AGPAT3 LKO小鼠的体重增加了3至4周龄的体重显着降低。这表明肝细胞中含有DHA的磷脂合成可能有助于断奶的生长，其中营养的来源从母乳变为固体食物。肝细胞通过响应生长激素和进行营养代谢而分泌生长因子来控制断奶过程中的生长。因此，在4周大的AGPAT3 LKO小鼠的肝组织中进行转录组分析（RNA-SEQ），并对照小鼠进行阐明肝细胞中含DHA磷脂的缺乏对肝组织中基因表达谱的影响。由于RNA-seq分析的结果，将532个基因增加，146个基因降低为基因，对照小鼠和AGPAT3 LKO肝脏增加了2倍（错误发现率<0.1）。这些包括参与生长和涉及能量代谢的基因。此外，由于基因组的基因分析具有表达变化的基因分析，因此揭示了与先天免疫反应和病毒感染反应有关的基因组的表达在AGPAT3 LKO小鼠的肝脏中增加了。这些结果表明，肝细胞中含有DHA的磷脂的缺乏可能会通过肝脏中的基因表达谱而影响断奶的生长。