Investigation of the pathophysiological functions of C-mannosyl tryptophan in ovarian cancer

C-甘露糖色氨酸在卵巢癌中的病理生理功能研究

• 批准号: 21K09476
• 负责人: 井原 義人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Wakayama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09476/
• 关键词: C-マンノシル化; 卵巣がん; 糖タンパク質; 糖鎖修飾; 腫瘍マーカー

C-マンノシル化（C-Man化）とはタンパク質中のトリプトファン(Trp)に付加する糖修飾であり、修飾タンパク質の機能制御や、代謝物と考えられるC-Man-Trpの生体機能が注目されている。我々は、卵巣がん患者におけるC-Man-Trp血中濃度の上昇を報告したが、その病態生理的意義は未解明である。本研究では、「マウス卵巣がん腹膜播種モデル」を用いて、タンパク質C-Man化の誘導に関連する遺伝子の同定と病態生理機構の解析を行い、「卵巣がん患者検体のC-Man-Trp測定」を通じて臨床データとの関連を解析することで、タンパク質C-Man化の卵巣がんにおける異常代謝と病態生理機能の解明を目指す。本年は、マウス卵巣がんOV2944-HM-1(HM-1)細胞の腹膜播種過程で、C-Man-Trpの産生増加に寄与するマウス体内の細胞解析を進めた。昨年までの解析で、C-Man-Trpレベルは通常培養条件のHM-1細胞に比べ、腹水中の腫瘍塊組織や浮遊細胞で有意に増加していることがわかった。さらに解析を行ったところ、腹水中の浮遊細胞の構成としては、骨髄系細胞が主で、マクロファージ、リンパ球、HM-1細胞の比率はいずれも低いことがわかった。この結果から、C-Man-Trpの産生増加には、卵巣がん細胞のみならず骨髄系を中心とした免疫系細胞の関与することが示唆された。さらに、腹膜播種に伴う腹膜腫瘍組織や腹腔内浮遊細胞における遺伝子発現の変化についてmRNA-Seq解析を行い、腹膜腫瘍組織や腹腔内浮遊細胞において、mRNAレベルがコントロールに比べて有意に増加したC-Man化タンパク質の候補遺伝子として、トロンボスポンジンを同定した。

C-甘露糖基化（C-Manylation）是蛋白质中色氨酸（Trp）上添加的糖修饰，因其对修饰蛋白质的功能调节和 C-Man-Trp 的生物学功能而受到关注，被认为是一种代谢物。我们报道了卵巢癌患者的 C-Man-Trp 血液浓度升高，但其病理生理学意义仍不清楚。在本研究中，我们利用“小鼠卵巢癌腹膜传播模型”来鉴定与诱导蛋白C-Man形成相关的基因，并通过“色氨酸测量”分析与临床数据的关系，从而分析其病理生理机制。阐明卵巢癌中蛋白质C-Man转化的异常代谢和病理生理功能。今年，我们对小鼠体内细胞进行了分析，这些细胞在小鼠卵巢癌 OV2944-HM-1 (HM-1) 细胞的腹膜传播过程中有助于增加 C-Man-Trp 的产生。截至去年的分析显示，与正常培养条件下的 HM-1 细胞相比，肿瘤块组织和腹水漂浮细胞中的 C-Man-Trp 水平显着增加。进一步分析发现腹水中的漂浮细胞主要由髓系细胞组成，巨噬细胞、淋巴细胞和HM-1细胞比例较低。这些结果表明，不仅卵巢癌细胞，而且免疫系统细胞，主要是骨髓细胞，都参与了 C-Man-Trp 产量的增加。此外，我们对腹膜肿瘤组织和腹膜内漂浮细胞中与腹膜播散相关的基因表达变化进行了 mRNA-Seq 分析，被确定为 Man 修饰蛋白的候选基因。

项目成果

胎盤形成不全におけるカルネキシン発現抑制とβ-hCG発現・分泌抑制機序について

抑制胎盘发育不全中钙联蛋白表达和β-hCG表达/分泌的机制

• 发表时间: 2021
• 作者: 松川仁登美;池崎みどり;岩橋尚幸;山本円;井箟一彦;井原義人
• 通讯作者: 井原義人

細胞性栄養膜細胞で小胞体ストレスにより膜移行したカルレティキュリンはeat-meシグナルとして働く

由于细胞滋养层细胞内质网应激，钙网蛋白易位至细胞膜，充当“吃我”信号

• 发表时间: 2022
• 作者: 西岡 香穂;岩橋 尚幸;池崎 みどり;西辻 和親;井原 義人;井箟 一彦
• 通讯作者: 井箟 一彦

C-Mannosylated tryptophan-containing WSPW peptide binds to actinin-4 and alters E-cadherin subcellular localization in lung epithelial-like A549?cells

含 C-甘露糖化色氨酸的 WSPW 肽与 actinin-4 结合并改变肺上皮样 A549? 细胞中 E-钙粘蛋白的亚细胞定位

• DOI: 10.1016/j.biochi.2021.10.007
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochimie
• 影响因子: 3.9
• 作者: Ikezaki Midori;Nishitsuji Kazuchika;Matsumura Ko;Manabe Shino;Shibukawa Yukinao;Wada Yoshinao;Ito Yukishige;Ihara Yoshito
• 通讯作者: Ihara Yoshito

マウス卵巣癌腹膜播種モデルにおけるC-マンノシル化トリプトファン動態

小鼠卵巢癌腹膜播散模型中的 C-甘露糖化色氨酸动力学

• 发表时间: 2022
• 作者: 井内 陽子;南方 志帆;眞鍋 志乃;伊藤 幸成;岩橋 尚幸;井箟 一彦;井原 義人
• 通讯作者: 井原 義人

硫酸化グリコサミノグリカンが仲介するp53凝集体伝播機構とその癌病態への寄与

硫酸化糖胺聚糖介导的p53聚集体增殖机制及其对癌症病理学的贡献

• 发表时间: 2022
• 作者: 西辻 和親;池崎 みどり;内村 健治;岩橋 尚幸;西岡 香穂;藤原 章雄;菰原 義弘;井箟 一彦;井原 義人
• 通讯作者: 井原 義人