Role and Mechanism of a novel E3 ligase ARIH2 in Cardiovascular Disease

新型E3连接酶ARIH2在心血管疾病中的作用和机制

• 批准号: 21K08114
• 负责人: 高橋 将文
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Jichi Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08114/
• 关键词: サイトカイン; 炎症反応; 心血管疾患; プロテアソーム; 炎症; 心血管病; インフラマソーム; ユビキチン; メチロソーム

インフラマソームは強力な炎症性サイトカインであるIL-1β産生を制御する自然炎症経路の一つであり、心血管疾患の病態に共通する無菌性炎症の惹起に寄与する細胞内分子複合体である。申請者はこれまで、心血管疾患におけるインフラマソームの重要性を報告し、その制御機構の解明が新たな治療法の開発に繋がることを明らかにしてきた。申請者らが同定したE3リガーゼであるARIH2は、NLRP3インフラマソームの活性化における負の制御分子であるが、その分子機序としてプロテアソーム系を介してNLRP3の分解を促進することでNLRP3インフラマソームの活性化を抑制することを明らかにした。また、ARIH2の新たな基質の探索を行い、メチロソーム構成分子（PRMT5とMEP50）を候補として同定したが、実際の結合を証明することができなかった。一方、心血管疾患におけるインフラマソームの役割を解明するため、LPS投与による敗血症性心筋症モデルを作成して検討を行った。LPS投与による心機能障害や致死率は、NLRP3およびCaspase-1の欠損マウスで改善したことから、NLRP3インフラマソームが寄与していることが明らかになった。また、アデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターでIL-18BP（内因性IL-18抑制因子）を高発現されたIL-1β欠損マウスにおいて心機能障害や致死率の有意な改善を認めたことから、NLRP3インフラマソームの下流因子であるIL-1βとIL-18の両方が敗血症性心筋症の病態に重要であることが示された。

炎症是调节IL-1β产生的自然炎症途径之一，IL-1β是一种有效的炎症性细胞因子，是细胞内分子复合物，有助于诱导无菌炎症，这是心血管疾病的病理。该申请人先前已经报道了炎症中炎症中心血管疾病的重要性，并揭示了阐明其调节机制将导致新疗法的发展。申请人确定的E3连接酶ARIH2是NLRP3炎症体激活中的负调节分子，作为其分子机制，它通过通过蛋白酶体系统促进NLRP3的降解来抑制NLRP3炎症的激活。此外，我们搜索了ARIH2的新底物，并鉴定出甲基体成分分子（PRMT5和MEP50）为候选者，但我们无法证明实际的结合。另一方面，为了阐明炎性症在心血管疾病中的作用，开发和研究了由LPS施用的化粪池心肌病模型。 NLRP3和caspase-1缺乏LPS引起的心脏功能障碍和死亡率提高了，这表明NLRP3炎症体有助于NLRP3炎症。此外，我们观察到IL-1β缺乏小鼠的心脏功能障碍和致死性有显着改善，该IL-1β表达高IL-18BP（内源性IL-18抑制器）具有腺相关病毒（AAV）载体（AAV）载体，表明IL-1β和IL-18，IL-18，IL-18，NLRRR的nlel rymp3既重要，表明IL-1β和IL-18的近代因子既重要心肌病。

项目成果

慢性炎症とインフラマソーム

慢性炎症和炎性小体

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshikawa Akihisa;Inoshita Ayako;Sata Naoko;Nakamura Masahiro;Suzuki Yo;Ishimizu Erina;Suda Shoko;Naito Ryo;Kasai Takatoshi;Matsumoto Fumihiko;中村一文・赤木達・斎藤幸弘;猪原 拓;中村一文・赤木達・片野坂友紀;高橋将文
• 通讯作者: 高橋将文

老化関連疾患における慢性炎症とインフラマソーム

衰老相关疾病中的慢性炎症和炎性小体

• 发表时间: 2021
• 作者: 高橋将文;駒田敬則.
• 通讯作者: 駒田敬則.

Double-stranded DNA-induced AIM2 pyroptosis limits excessive inflammation during rhabdomyolysis-induced acute kidney injury.

双链 DNA 诱导的 AIM2 焦亡可限制横纹肌溶解引起的急性肾损伤期间的过度炎症。

• 发表时间: 2022
• 作者: Ugawa Satoko;Akagi Satoshi;Ejiri Kentaro;Nakamura Kazufumi;Ito Hiroshi;Masafumi Takahashi. Chintogtokh Baatarjav. Takanori Komada.
• 通讯作者: Masafumi Takahashi. Chintogtokh Baatarjav. Takanori Komada.

インフラマソームと心血管病

炎症小体与心血管疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakayama Rie;Takaya Yoichi;Nakamura Kazufumi;Takemoto Rika;Toh Norihisa;Ito Hiroshi;猪原 拓;高橋将文
• 通讯作者: 高橋将文

AIM2-dependent pyroptosis is crucial for resolution after rhabdomyolysis-induced acute kidney injury

AIM2依赖性细胞焦亡对于横纹肌溶解引起的急性肾损伤后的缓解至关重要

• 发表时间: 2021
• 作者: Chintogtokh Baatarjav;Takanori Komada;Masafumi Takahashi.
• 通讯作者: Masafumi Takahashi.