Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.

自噬诱导基因 BHLHE41 抑制肺癌和细胞死亡的机制分析。

基本信息

批准号：
21K07129
负责人：
古川龍彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害治療によって肺癌の治療成績は改善したが、現在も肺がんはがんの死亡原因の一位であり、その発生機構は不明な点が多く残されており、その解明と新たな治療法の確立が求められている。BHLHE41はサーカディアンリズムの制御や細胞の分化などで働く抑制性の転写制御因子である。我々は手術検体177例の免疫組織染色の結果からBHLHE41タンパク質の発現は正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の腫瘍での発現は患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、BHLHE41が肺がん細胞株にオートファジー細胞死を誘導することを見出した。これらのことからBHLHE41は肺がん発生の早期に不活化されるがん抑制分子とであると考えられる。BHLHE41のオートファジ細胞死誘導でのアポトーシスの抑制に注目した。アポトーシスに働くBAX遺伝子はTP53の安定化によって発現が誘導されることが以前に報告されている。野生型P53を持つ肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現誘導によってTP53たんぱく質発現は上昇するが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現が減少する矛盾する結果を見出した。変異型TP 53を発現している肺がん細胞株でもBHLHE41発現によるBAXの発現の減少は観察された。BHLHE41発現によるBAXの発現制御についてのBAX 5’UTRのルシフェラーゼ解析とCHIPアッセイからTP53とMYCがBAXの発現誘導に関わっていることBHLHE41はMYCに競合してBAXの発現を抑制していると考えられる結果を得ている。さらにBHLHE41が一部のMYCターゲット分子の発現を低下させる結果を得ており、BHLHE41はMYCターゲット分子の一部の発現を阻害する分子として機能していることが分かってきた。

尽管分子靶向疗法和免疫检查点抑制作用已改善了肺癌的治疗方法，但肺癌仍然是癌症死亡的主要原因，其发育机制仍然不清楚，有必要澄清并建立新的治疗方法。 BHLHE41是一种抑制转录调节因子，可用于调节昼夜节律和细胞分化。我们发现BHLHE41蛋白表达仅限于正常细胞，早期浸润性肺癌细胞，并且肿瘤中BHLHE41的表达与良好的患者预后相关（P = 0.00992），并且BHLHE41诱导肺癌细胞系中的自噬细胞死亡。从这些原因中，人们认为BHLHE41是一种癌症分子，在肺癌发育早期失活。我们专注于抑制BHLHE41自噬细胞死亡的凋亡诱导。以前已经报道说，在TP53的稳定中诱导了作用于凋亡的BAX基因的表达。我们发现携带野生型p53的肺腺癌细胞中BHLHE41诱导的矛盾结果，而TP53蛋白表达增加，但降低了Bax mRNA和蛋白质表达。在表达突变体TP53的肺癌细胞系中还观察到了由于BHLHE41表达引起的BAX表达的降低。从BAX 5'UTR的荧光素酶分析中，通过BHLHE41表达调节BAX表达和芯片测定，TP53和MYC参与BAX表达的诱导，BHLHE41可能与MYC竞争Myc并抑制BAX表达。此外，已经发现BHLHE41可以降低某些MYC靶分子的表达，并且发现BHLHE41是抑制某些MYC靶分子表达的分子。