Mechanisms analysis of lung cancer suppression and cell death by an autophagy inducible gene BHLHE41.

自噬诱导基因 BHLHE41 抑制肺癌和细胞死亡的机制分析。

基本信息

批准号：
21K07129
负责人：
古川龍彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害治療によって肺癌の治療成績は改善したが、現在も肺がんはがんの死亡原因の一位であり、その発生機構は不明な点が多く残されており、その解明と新たな治療法の確立が求められている。BHLHE41はサーカディアンリズムの制御や細胞の分化などで働く抑制性の転写制御因子である。我々は手術検体177例の免疫組織染色の結果からBHLHE41タンパク質の発現は正常細胞、早期の非浸潤的肺がん細胞に限られており、BHLHE41の腫瘍での発現は患者の予後良好（P＝0.00992）と相関があること、BHLHE41が肺がん細胞株にオートファジー細胞死を誘導することを見出した。これらのことからBHLHE41は肺がん発生の早期に不活化されるがん抑制分子とであると考えられる。BHLHE41のオートファジ細胞死誘導でのアポトーシスの抑制に注目した。アポトーシスに働くBAX遺伝子はTP53の安定化によって発現が誘導されることが以前に報告されている。野生型P53を持つ肺腺がん細胞においてBHLHE41の発現誘導によってTP53たんぱく質発現は上昇するが、BAXのmRNAとたんぱく質の発現が減少する矛盾する結果を見出した。変異型TP 53を発現している肺がん細胞株でもBHLHE41発現によるBAXの発現の減少は観察された。BHLHE41発現によるBAXの発現制御についてのBAX 5’UTRのルシフェラーゼ解析とCHIPアッセイからTP53とMYCがBAXの発現誘導に関わっていることBHLHE41はMYCに競合してBAXの発現を抑制していると考えられる結果を得ている。さらにBHLHE41が一部のMYCターゲット分子の発現を低下させる結果を得ており、BHLHE41はMYCターゲット分子の一部の発現を阻害する分子として機能していることが分かってきた。

尽管通过分子靶向治疗和免疫检查点抑制治疗，肺癌的治疗效果有所改善，但肺癌仍然是癌症死亡的主要原因，其致病机制的许多方面仍需阐明和建立新的机制。治疗。 BHLHE41 是一种抑制性转录调节因子，在调节昼夜节律和细胞分化中发挥作用。我们根据177例手术标本的免疫组织化学染色结果发现，BHLHE41蛋白的表达仅限于正常细胞和早期非侵袭性肺癌细胞，并且肿瘤中BHLHE41的表达与患者良好的预后相关。 P = 0.00992）。我们发现 BHLHE41 诱导肺癌细胞系的自噬性细胞死亡。基于这些发现，BHLHE41被认为是一种肿瘤抑制分子，在肺癌发展早期失活。我们重点关注 BHLHE41 在诱导自噬性细胞死亡中抑制细胞凋亡。此前已有报道称，在细胞凋亡中发挥作用的BAX基因的表达是由TP53的稳定诱导的。我们发现矛盾的结果是，在含有野生型 P53 的肺腺癌细胞中，通过诱导 BHLHE41 表达，TP53 蛋白表达增加，但 BAX mRNA 和蛋白表达减少。在表达突变型 TP 53 的肺癌细胞系中也观察到 BHLHE41 表达导致 BAX 表达减少。关于BHLHE41表达对BAX表达的调节，BAX 5'UTR的荧光素酶分析和CHIP测定表明TP53和MYC参与BAX表达的诱导。BHLHE41被认为与MYC竞争并抑制BAX表达。我想要的结果。此外，我们还获得了BHLHE41降低一些MYC靶分子的表达的结果，这表明BHLHE41起到抑制一些MYC靶分子表达的分子的作用。