Hippo経路変異が誘発するスーパーコンペティションの分子基盤

Hippo途径突变诱导的超级竞争的分子基础

基本信息

批准号：
22K15102
负责人：
永田理奈
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15102/
关键词：
細胞死オートファジー細胞間相互作用

项目摘要

ショウジョウバエ上皮組織に生じたYki活性化細胞は、自身が増殖するだけでなく、周囲の正常細胞に細胞死を誘導するスーパーコンペティションを引き起こす。スーパーコンペティションは細胞競合の一種であり、組織中の適応度の高い細胞（勝者）が適応度の低い細胞（敗者）に細胞死を引き起こして排除する現象である。しかし、Ykiの活性化がスーパーコンペティションを引き起こす分子メカニズムはわかっていなかった。研究代表者らはこれまでに、Yki活性化細胞ではそのターゲットであるmicroRNA bantamを介してTORシグナルが活性化しており、このシグナルが周りの正常細胞の細胞死誘導に必要であることを見いだした。重要なことに、bantamを過剰発現するだけで周囲の正常細胞に細胞死が引き起こされたため、bantamがスーパーコンペティションを引き起こすのに十分であることがわかった。しかしながら、TORシグナルを活性化するだけではスーパーコンペティションは引き起こされなかった。そこで本研究では、「bantamの下流でTORシグナルに加えて周りの正常細胞の細胞死誘導に必要なシグナル因子」を明らかにすることで、スーパーコンペティションの分子機構を明らかにすることを目的とした。令和４年度は、bantam過剰発現細胞（勝者）に変異を誘導していった際に、周囲の正常細胞（敗者）の細胞死が抑制される系統を探索するショウジョウバエ遺伝学的スクリーニングを行った。その結果、正常細胞の細胞死を抑制する複数の遺伝子変異を同定することに成功した。

果蝇上皮组织中产生的 Yki 激活细胞不仅会自我增殖，还会引起超级竞争，诱导周围正常细胞死亡。超级竞争是一种细胞竞争，组织中适应度较高的细胞（获胜者）通过导致细胞死亡来淘汰适应度较低的细胞（失败者）。然而，Yki 激活引起超级竞争的分子机制仍不清楚。主要研究人员此前发现，TOR 信号通过其目标 microRNA bantam 在 Yki 激活的细胞中被激活，并且该信号对于诱导周围正常细胞的细胞死亡是必需的。重要的是，我们发现 bantam 足以引起超级竞争，因为 bantam 单独过度表达会导致周围正常细胞的细胞死亡。然而，单独激活 TOR 信号并不能诱导超级竞争。因此，在这项研究中，我们旨在通过阐明“除了 TOR 信号之外，bantam 下游的信号因子对于诱导周围正常细胞的细胞死亡是必需的”，来阐明超级竞争的分子机制。在 2020 财年，我们进行了果蝇遗传筛选，以寻找当在 bantam 过度表达的细胞（获胜者）中诱导突变时，周围正常细胞（失败者）的细胞死亡受到抑制的菌株。结果，他们成功地识别出多种抑制正常细胞死亡的基因突变。