切迫流・早産治療薬リトドリンのキラル製剤開発による新生児低血糖症の回避戦略

通过开发利托君手性制剂来避免新生儿低血糖的策略，利托君是一种治疗先兆流产和早产的药物

基本信息

批准号：
21K06717
负责人：
落合和
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Hoshi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

（-）体リトドリンの単回投与時の母体および胎児動態の詳細解析を行うために、（-）体リトドリンを妊娠マウスの静脈内にこれまでの研究で決定した投与量で単回投与し、その後、経時的に胎児を取り出し、胎児血液及び各臓器（脳、肝臓、小腸など）中のグルコース濃度を測定し、（-）体リトドリンを投与する際の安全性の高い投与量を再度、検証した。また、リトドリンは成体の肝臓で硫酸抱合酵素Sulfotransferase1A member1 （SULT1A1）によって代謝されるが、胎児期の肝臓ではSULT1A1が発現しているかどうかは明らかになっていなかった。胎児の肝臓でSULT1A1が発現しているかを定量的PCR法により、解析したところ、mRNAレベルでは、胎児の肝臓ではほとんど発現がみられず、生後の肝臓になるとその発現増加がみられることが明らかとなった。しかしながら、胎児の肝臓切片を作成し、抗SULT1A1抗体で免疫組織化学染色によって高感度に解析したところ、胎児期の肝臓でも中心静脈周囲の肝細胞にSULT1A1の発現が強く門脈へと近づくにつれてその発現が弱まる発現濃度勾配（zonation構造）があることがわかった。成体の肝臓に比べてその発現は弱いものの、胎児期の肝臓においても特定の肝細胞にはSULT1A1の発現がみられることが明らかとなった。また、妊娠マウスに（-）体リトドリンを投与した際にどのような血糖値（グルコース濃度）が上昇するかを調べたところ、（-）体リトドリン投与量依存的に血糖値の上昇がみられたが、その増加はラセミ体投与時に比べて低いことが明らかとなった。また、本研究で用いた（-）体リトドリンの投与量の範囲で新生児低血糖症を引き起こすようなことはなく、低血糖症を回避できているものと考えられる。

在单次（ - ）身体中心氨酸的单一给药期间对母体和胎儿动力学进行详细分析，（ - ）身体中心氨酸在单个剂量的（ - ）身体利点氨酸的单剂量中给药，在先前的研究中确定的单剂量的怀孕小鼠，并将胎儿置于胎儿的浓度，小live（fiver）浓度，小lthe液（fiver）。测量，再次验证了用于（ - ）身体中心线的高度安全剂量。此外，利托德蛋白在成年肝脏中被硫酸盐偶联酶磺基转移酶1a成员1（SULT1A1）代谢，但尚未透露SULT1A1是否在胎儿肝脏中表达。当进行定量PCR分析以确定Sult1a1是否在胎儿肝脏中表达时，据显示，在mRNA水平上，胎儿肝脏中的表达很少，并且其表达在产后肝脏中的表达增加。然而，当制备胎儿肝脏切片并使用抗苏尔特1A1抗体进行免疫组织化学染色进行高度敏感的分析时，发现即使在胎儿肝脏中，也存在表达浓度梯度（分区结构），在中央素养周围的肝细胞中，Sesult1A11A11A1的表达是强烈的portal erses and portal and portal and portal and portal and portal and portal and portal and portal。尽管它的表达比成年肝脏弱，但已经表明在胎儿肝脏的某些肝细胞中也可以看到Sult1a1的表达。此外，当我们调查用（ - ）身体中心氨酸给药时血糖水平的升高（葡萄糖浓度）时，我们发现血糖水平以（ - ）身体剂量依赖性方式以依赖性方式增加，但发现这种增加的量低于种族剂量的降低。此外，这项研究中使用的（ - ）身体利奥德氏菌的剂量不会引起新生儿低血糖，并且认为可以避免低血糖。