The relationship between cystine and glucose metabolism in cancer cells

癌细胞中胱氨酸与糖代谢的关系

基本信息

批准号：
21K06065
负责人：
加藤裕教
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

多くのがん細胞は、正常な細胞に比べてグルコースに対する依存性が高く、グルコースが欠乏した環境下ではすぐに細胞死を引き起こす。我々は最近、脳腫瘍の中でも悪性度の高い膠芽腫細胞のグルコース依存性に、アミノ酸輸送系として働くxCTによるシスチンの取り込みが関与していること、さらには細胞が高密度で存在すると、mTORの不活性化によるxCTのリソソームでの分解を引き起こし、グルコース欠乏時でも細胞死が回避されることを明らかにした。このように、シスチン代謝とグルコース代謝は密接に関係し、互いに影響を及ぼしていることが考えられるが、その生理的意義や分子メカニズムについてはあまり理解が進んでいないのが現状である。本研究において我々は、がん細胞によって引き起こされるシスチン代謝とグルコース代謝の相互作用に焦点を絞り、これまで我々が明らかにしてきたxCTの機能に関わる一連の分子群の成果をさらに発展させることで、がん悪性化に関わる新たな分子機構の一端を解明することをめざす。今年度において我々は、xCTによるシスチンの取り込みを阻害することによって引き起こされる細胞死、フェロトーシスに関わる新しい分子メカニズムについて、神経膠芽腫細胞を用いて見出した。1つ目は、シスチンの取り込みが阻害されることに依存してREDD1の発現誘導が引き起こされ、その結果 mTORの活性低下とそれに伴うフェロトーシスの誘導が引き起こされることを明らかにした。2つ目は、Hippo経路の上流で働くタンパク質NF2/MerlinによってxCTの発現が制御され、神経膠芽腫細胞のグルコース依存性に寄与していることが示唆された。これらの結果は、神経膠芽腫に対する新たな治療法の開発に貢献する可能性があると考えられる。

许多癌细胞比正常细胞更依赖于葡萄糖，在葡萄糖缺乏环境中，它们立即导致细胞死亡。我们最近透露，胶质母细胞瘤细胞的葡萄糖依赖性性质在脑肿瘤中高度恶性，涉及XCT的胱氨酸摄取，XCT充当氨基酸转运系统，并且高密度的细胞的存在会导致溶酶体由于在MTOR灭菌而导致XCT的溶酶体降解，从而避免了Cell Cell deplucose Deplucose Depluciion。如上所述，胱氨酸的代谢和葡萄糖代谢密切相关，并且可能彼此影响，但目前的情况是对它们的生理意义和分子机制几乎没有理解。在这项研究中，我们关注癌细胞引起的胱氨酸和葡萄糖代谢之间的相互作用，并旨在进一步发展我们迄今为止揭示的XCT功能涉及的一系列分子的结果，并阐明了涉及癌症恶性肿瘤的新分子机制。今年，我们发现使用胶质母细胞瘤细胞抑制XCT摄取XCT引起的细胞死亡和铁凋亡涉及的新型分子机制。首先，我们发现胱氨酸摄取的抑制会导致REDD1表达诱导，从而导致MTOR活性降低并导致诱导铁凋亡。其次，有人提出XCT的表达受河马途径上游的蛋白质NF2/Merlin调节，并有助于葡萄糖依赖性胶质母细胞瘤细胞。这些结果可能有助于开发胶质母细胞瘤的新疗法。