がん細胞におけるシスチン取込みトランスポーター活性の新規概日リズム制御機構の解明

阐明癌细胞中胱氨酸摄取转运蛋白活性的新型昼夜节律控制机制

基本信息

批准号：
22KJ2383
负责人：
山内智暁
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2383/
关键词：
システイン代謝概日リズム代謝変容 xCT 細胞周期がん代謝

项目摘要

令和４年度は、令和３年度の研究の過程で新たに見出された「がん化に伴うシステイン代謝の概日リズム変容」について、メカニズムおよび病態学的意義の解析を中心に研究を行った。担癌モデルマウスおよび培養細胞を用いた解析からがん化した細胞では、DNAのメチル化の亢進によりシステイン合成酵素の発現が正常細胞よりも著しく低下することを明らかにした。また、それに伴い細胞外からのシステイン供給に関わるxCTの発現量が上昇することが見出された。以上の知見から、がん化した細胞ではシステインの供給経路が変化することで正常細胞で認められた細胞内システイン含量の概日リズムが消失することが明らかになった。また、令和３年年度の研究で、がん化に伴い細胞内で上昇したシステインは細胞周期関連因子のmRNAの翻訳を促すことで細胞周期を亢進することを明らかにしていた。本機構についてシステイン欠損培地を用いた解析を行い、細胞内のシステインは翻訳制御機構に関わるタンパク質の発現量を変化させることで細胞周期関連因子の翻訳に関わっていることを見出した。「がん細胞におけるxCT活性の概日リズム制御機構の解明」に関する研究も同時並行で実施した。その結果、培養細胞に生理レベルのグルココルチコイドを曝露することでxCTのリン酸化が生じること、また、その現象にmTORの発現上昇が関与していることが示唆された。以上の研究成果の一部については令和3年度実施の第15回次世代を担う若手のための医療薬科学シンポジウム（薬学会）で発表し、優秀発表賞を受賞した。令和4年度は優秀発表者で構成されるシンポジウム企画において、シンポジストの一人として発表した（医療薬学フォーラム2022/第30回クリニカルファーマシーシンポジウム、WEB開催、2022年7月23日～24日）。

2020财年，我们将重点分析2021财年研究过程中新发现的“与癌变相关的半胱氨酸代谢的昼夜节律变化”的机制和病理意义。使用荷瘤模型小鼠和培养细胞的分析表明，在癌细胞中，由于DNA甲基化增加，半胱氨酸合酶的表达显着低于正常细胞。此外，还发现参与细胞外半胱氨酸供应的xCT的表达水平相应增加。上述研究结果揭示，在癌细胞中，在正常细胞中观察到的细胞内半胱氨酸含量的昼夜节律由于半胱氨酸供应途径的变化而消失。此外，2021年的研究表明，因癌变而在细胞中增加的半胱氨酸通过促进细胞周期相关因子的mRNA翻译来加速细胞周期。我们使用半胱氨酸缺陷培养基分析了这一机制，发现细胞内半胱氨酸通过改变参与翻译控制机制的蛋白质的表达水平来参与细胞周期相关因子的翻译。 “阐明癌细胞中 xCT 活性的昼夜节律控制机制”的研究也同时进行。结果表明，当培养的细胞暴露于生理水平的糖皮质激素时，xCT 磷酸化就会发生，并且 mTOR 表达的增加参与了这种现象。上述部分研究成果在2021年召开的第十五届引领下一代的青年医学与药学学术研讨会（药学会）上发表，并获得优秀报告奖。在2020财年，我作为研讨会成员之一在由优秀演讲者组成的研讨会项目上进行了演讲（医学药学论坛2022/第30届临床药学研讨会，在线举行，2022年7月23日至24日）。