高分子薬の有効化に寄与する癌微小環境改善薬の開発

开发有助于聚合物药物有效性的癌症微环境改善药物

基本信息

批准号：
21H04831
负责人：
山本浩文
金额：
$ 27.04万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-05 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H04831/
关键词：
高分子製剤ナノ粒子癌間質腫瘍間質高分子薬剤効果増強

项目摘要

本研究では、癌の微小環境の改善を目指し、腫瘍側の治療抵抗因子である固形癌の間質バリアをbreakする方策を開発して、抗体医薬などの高分子製剤のもつ本来の効能を最大限に引き出すことを目的とした。2021年度には、sCA単独の静注により、腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍移行性が増大することが明らかとなっている。またIntegrin β1 (ITGB1)のsiRNAを搭載したsCAの静注により、ICG等の蛍光物質の腫瘍集積性の増加が観察された。2022年度は以下の実験を行った。① 更に5種類のITGB1に対するsiRNAを設計し、従来よりも効率よくITGB1の発現抑制を引き起こすしsiRNA配列を決定した。② sCAの濃度を振って従来の標準投与量の1/8量~1倍量のsCAを静注した担癌マウスでICGの集積の程度を解析したところ、1倍量のsCAでのみ効率よくICGが腫瘍に集積した。sCA 1倍量に含まれるカルシウム(Ca)量の4.5倍のCaの投与でマウスに毒性が生じたが、sCA量を4.5倍投与しても何ら異常はみられなかった。③ マグネシウム(Mg)は迅速にインテグリンの分子構造や機能を変化させることが知られている。細胞外基質Type IVコラーゲンをコートしたシャーレで大腸癌細胞を培養し、CaとMg濃度を振って癌細胞の接着性を評価したところ、Mg添加によって接着性の増加が認められた。このことからsCAを注射後Mgを時間差で追加投与すれば腫瘍に集積した物質の滞留時間を延長することができるのではないかという仮説を立てた。④ sCAが腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍への集積を引き起こす分子基盤を明らかにすべく、sCA静注後の担癌マウスから腫瘍を経時的に取り出し、RNAシーケンスに提出した。

这项研究旨在改善癌症的微环境，并制定了打破固体癌症的基质屏障的策略，这是肿瘤的治疗抗性因子，以最大程度地提高聚合物制剂（例如抗体药物）的先天功效。在2021年，据透露，单独的SCA注射将降低肿瘤基质液压并增加聚合物化合物的肿瘤转变。此外，携带整联蛋白β1（ITGB1）的SCA静脉注射siRNA增加了荧光物质（例如ICG）的肿瘤积累。在2022财年中，进行了以下实验：1。此外，设计了五种ITGB1的siRNA，并确定了siRNA序列，这比以前更有效地导致ITGB1表达抑制。 2）当在承重肿瘤的小鼠中分析ICG积累程度时，通过摇动SCA的浓度，将SCA注射SCA的1/8至1倍，ICG仅以SCA的量有效地在肿瘤中有效地积聚。钙（CA）含量为4倍的SCA含量的4.5倍引起的小鼠毒性，但即使在施用SCA含量的4.5倍（CA）含量的4.5倍后，也没有观察到异常。 ③镁（MG）已知会迅速改变整联蛋白的分子结构和功能。将结肠癌细胞培养在带有细胞外IV型胶原蛋白的培养皿中，并通过摇动Ca和Mg浓度评估癌细胞的粘附，并添加MG粘附量增加。该假设是在肿瘤中积累的物质的停留时间内可以增加在不同时间间隔内注射SCA后的额外MG给药。 ④为了阐明SCA导致肿瘤基质流体压力降低和聚合物化合物的积累中的分子基础，在静脉内SCA注射后，从肿瘤小鼠中切除肿瘤并提交RNA序列。