IGF-2基因印记与PGC-1α转录水平的表观遗传调控在IUGR大鼠胰岛素抵抗的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170627
项目类别：
面上项目
资助金额：
52.0万
负责人：
罗小平
依托单位：
华中科技大学
学科分类：
H0422.生殖系统/围生医学/新生儿疾病研究新技术与新方法
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
廖立红；应艳琴；易琴；郑锐丹；余肖；高金枝；王群；付溪；
关键词：
PGC-1α IGF-2 宫内发育迟缓胰岛素抵抗表观遗传调控

项目摘要

宫内发育迟缓（IUGR）与成年期胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生高度相关，仅用遗传学无法解释这种宫内不良环境导致生长发育和代谢异常的程序化改变，相关表观遗传学研究正在新起。近年研究显示PGC-1α的表达调控与印记基因IGF-2密切相关，在宫内发育及糖脂代谢中发挥重要作用。胚胎发育期的基因印记方式和程度的改变与生后随环境及时间连续变化的机制成为当前的研究重点和挑战。本课题结合前期研究基础，检测IUGR胎鼠IGF-2的DNA甲基化和组蛋白修饰状态，并进一步探讨其与PGC-1α转录的相互调控网络，以MEF2通路为切入点，研究PGC-1α上游转录结合因子自身组蛋白乙酰化对其表达的影响，及生后PGC-1α的表观遗传修饰及表达调控随胰岛素抵抗程度变化的联系，从而深入研究宫内不良环境导致生长发育和代谢异常的程序化改变的分子机制，为干预治疗提供新的可能靶点，同时为健康与疾病的发育起源机制研究提供新思路。

结项摘要

宫内发育迟缓（IUGR）与成年期胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生高度相关，仅用遗传学无法解释这种宫内不良环境导致生长发育和代谢异常的程序化改变，相关表观遗传学研究正在新起。胚胎发育期的基因印记方式和程度的改变与生后随环境及时间连续变化的机制成为当前的研究重点和挑战。本课题在前期研究基础，探讨了IGF2基因印记状态改变与IUGR发生的相关性，并研究其在追赶生长过程中的变化。结果显示IUGR大鼠存在IGF2mRNA表达水平的下调，其可能是参与导致IUGR发生的重要因素，通过分析得出主要印记控制区H19DMR甲基化状态发生了改变；同时在IGF2/H19基因印记控制区的组蛋白修饰水平结果显示，0周和8周龄仔鼠IGF-2 mRNA 的相对表达水平与CTCF1（AcH3、H3K4me3）、CTCF2 H3K4me3、CTCF3（AcH3、H3K4me3）的富集程度呈正相关；与BMI及CTCF1 H3K9me2、CTCF2 H3K9me2、CTCF3 H3K9me2、CTCF4 AcH3、CTCF4 H3K9me2的富集程度呈负相关并用焦磷酸测序的方法分析了PGC-1α启动子上-803、-787、-582、-326、-215、-186及-178位点的甲基化水平，结果显示8周龄的CG-IUGR大鼠骨骼肌PGC-1α启动子上-803位点和-787位点的甲基化水平高于对照组（p＜0.01），骨骼肌组织中PGC-1α在mRNA和蛋白水平上均小于正常组(p＜0.05)。大鼠体质指数（BMI）和PGC-1α启动子上-803位点及-787位点的甲基化水平呈正相关，BMI和PGC-1α的mRNA水平呈负相关（p＜0.05）。宫内营养不良的环境（IUGR）及生后的营养充足的环境（生长追赶）可能共同介导了这种改变，这可能是编程CG-IUGR胰岛素抵抗表型的机制之一。本研究深入研究了宫内不良环境导致生长发育和代谢异常的程序化改变的分子机制，为干预治疗提供新的可能靶点，同时为健康与疾病的发育起源机制研究提供新思路。