TAZ在乳腺癌中的表达调控及其分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    31071192
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    雷群英
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    C0703.细胞增殖及细胞周期
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31
  • 项目参与者：
    邹邵武； 孙一萍； 张恒； 刘辰莹； 周鑫； 黄威； 查正宇；
  • 关键词：
    TAZ降解磷酸化乳腺癌

项目摘要

转录激活子TAZ在间充质干细胞的分化和多种器官发育过程中起着关键作用。我们研究显示TAZ是Hippo信号通路的重要靶点， TEAD介导了TAZ促进细胞的增殖和EMT的功能。TAZ在20%的乳腺癌组织中高表达并与其转移潜能相关。我们前期工作表明在多种乳腺癌细胞系中TAZ的表达不同并受到蛋白酶体的调控，提示TAZ的降解可能在乳腺癌发生中起着重要作用，但其分子调控机制还不清楚。由于Hippo-TAZ信号通路在肿瘤发生过程中的重要作用，对TAZ的表达及其调控机制进行研究可能阐明TAZ与乳腺癌发生的关系。 通过建立TAZ降解的突变体确定TAZ磷酸化修饰对TAZ稳定性的影响， 并研究影响其调控的上游信号，深入研究其功能，从而阐明TAZ过表达在乳腺癌发生中的作用，为临床上TAZ过表达乳腺癌的发生和治疗提供理论指导和治疗新靶点。

结项摘要

转录激活子TAZ 在间充质干细胞的分化和多种器官发育过程中起着关键作用。临床上20%的乳腺癌有TAZ 的过表达。在前期工作的基础上，我们研究发现LATS2和CK1激酶primed 磷酸化导致TAZ的降解， β-TrCP是TAZ降解的E3 ligase，而TAZS311A和S314A突变体显著地促进TAZ对细胞增殖，细胞迁移和克隆形成的能力， 文章已在在JBC（2010）发表。进一步我们发现PP1是TAZ的磷酸酶， PP1和ASPP2协同调控TAZ的磷酸化从而促进TAZ的功能。文章已在JBC（2011）发表。我们阐明了N端phosphodegron在TAZ降解中的分子机制， 文章发表在JBC（2012）。此外，我们发现RASSF1C 磷酸化和泛素化调控在DNA 损失中的作用，文章已在Biochem J.（2012）发表。这些工作系统阐明了乳腺癌中TAZ 过表达的分子机制。参加国内外学术交流11次。在这第三个个NSFC 资助期间， 我们已经发表了6 篇SCI 收录文章并申请到了其他项目资助。我们不仅发表了文章而且研究方向更加凝练，并在肿瘤代谢方向上取得了系列成绩:我们研究发现PKM2 K305乙酰化促进肿瘤代谢, 文章已在Molecular Cell（2011）发表；阐明了柠檬酸裂酶的乙酰化在肿瘤代谢中的作用及其分子机制, 文章已在molecular Cell（2013）发表。已出站1 名博士后， 毕业博士生4名， 目前我带教11个博士生。最后我要特别感谢国家自然科学基金给予的课题资助。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Acetylation Stabilizes ATP-Citrate Lyase to Promote Lipid Biosynthesis and Tumor Growth
乙酰化稳定 ATP-柠檬酸裂解酶，促进脂质生物合成和肿瘤生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Molecular Cell
  • 影响因子：
    16
  • 作者：
    Ruiting; Lin;Ren; Tao;Xue; Gao;Tingting; Li;Xin; Zhou;Kun-Liang; Guan;Yue; Xiong;Lei; Qun-Ying
  • 通讯作者：
    Qun-Ying
The N-terminal Phosphodegron Targets TAZ/WWTR1 Protein for SCF beta-TrCP-dependent Degradation in Response to Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition
N 端磷酸化隆靶向 TAZ/WWTR1 蛋白，响应磷脂酰肌醇 3-激酶抑制，进行 SCF β-TrCP 依赖性降解
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wei Huang;Xianbo Lv;Chenying Liu;Zhengyu Zha;Heng Zhang;Ying Jiang;Yue Xiong;Qun-Ying Lei;Kun-Liang Guan
  • 通讯作者：
    Kun-Liang Guan
Acetylation Targets the M2 Isoform of Pyruvate Kinase for Degradation through Chaperone-Mediated Autophagy and Promotes Tumor Growth
乙酰化靶向丙酮酸激酶的 M2 同工型，通过伴侣介导的自噬进行降解并促进肿瘤生长
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Molecular Cell
  • 影响因子：
    16
  • 作者：
    Qun-Ying Lei;Dong Li;Di Zhao;Ruiting Lin;Yajing Chu;Heng Zhang;Zhengyu Zha;Ying Liu;Zi Li
  • 通讯作者：
    Zi Li
The Hippo Tumor Pathway Promotes TAZ Degradation by Phosphorylating a Phosphodegron and Recruiting the SCF(beta-TrCP) E3 Ligase
Hippo 肿瘤途径通过磷酸化磷酸化隆和招募 SCF(beta-TrCP) E3 连接酶来促进 TAZ 降解
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    Journal of Biological Chemistry
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Kunliang Guan;Zhenyu Zha;Xin Zhou;Heng Zhang;Wei Huang;Di Zhao;Tingting Li;Siewwee Chan;Chunjye Lim
  • 通讯作者：
    Chunjye Lim
Targeted polyubiquitylation of RASSF1C by the Mule and SCFβ-TrCP ligases in response to DNA damage
Mule 和 SCF 对 RASSF1C 进行靶向多泛素化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Biochemical Journal
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Xin Zhou;Tingting Li;Esther Hsiang;Yue Xiong;Kunliang Guan;Qun-Ying Lei
  • 通讯作者：
    Qun-Ying Lei

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  • DOI：
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  • 期刊：
    Molecular Cell
  • 影响因子：
    16
  • 作者：
    王义平;程金科;雷群英
  • 通讯作者：
    雷群英

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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