基于系统生物学的药物安全性预测研究

Drug safety is essential for a drug in clinic use. Due to safety problems, many drug candidates are failed in drug development phase, meanwhile many marketed drugs are withdrawn from the market. Drug safety is usually evaluated in preclinical and clinical trial phases. However, in vivo and in vitro evaluations are costly and laborious, and some adverse effects could not be determined by experiments in a short time. Hence, in silico techniques have been widely used for drug safety evaluation, to fully take advantage of amounts of safety-related experimental data available from the Internet. Computational prediction is fast, accurate, and could be performed in very early stage of drug discovery. In this study, based on our previous research work in the field, we will start with the principle of systems biology. At first we will construct a drug safety-related database, then develop computational methods to predict drug safety, especially methods based on "substructural alerts", and compile related predictive software, finally establish a decision-making system for safety risk assessment, by integrating chemoinformatics, computational systems toxicology, database building, and data mining techniques. Besides drug safety, these computational methods could also be used for healthy and environmental risk assessment of synthetic chemicals, such as agrochemicals, food additives, cosmetics, and industrial chemicals, and hence of importance.

药物安全性是药物的基本属性，许多候选药物因安全性问题而开发失败，还有许多上市药物因安全性问题而被撤市。药物安全性评价一般是在临床前和临床阶段才进行，不但代价大、周期长，而且有的毒副作用因实验条件限制而难以检测到；而采用计算预测方法进行药物安全性评价，不但能充分利用前人已累积的药物毒副作用信息，而且具有快速、准确、在药物研发早期就进行等优点，因此，对药物安全性开展计算机预测研究具有十分重要的意义。本课题拟在前期良好研究的基础上，基于系统生物学原理，采用化学信息学和生物信息学方法，结合数据挖掘和数据库构建技术，首先构建和完善药物安全性数据库，然后发展药物安全性预测方法及软件和基于互联网的服务系统，最后发展计算系统毒理学方法以阐明药物毒副作用机制。本研究开发的方法系统，也可应用于农药、食品添加剂、化妆品、工业化学品和环境污染物等对人体健康的安全风险评估。

药物安全性是药物的基本属性，约有30%的候选药物因安全性问题而临床开发失败，还有一些上市药物因安全性问题而被迫撤市。因此，对药物开展安全性预测研究具有十分重要的意义。药物安全性预测涉及各种毒性及副作用预测。对未知毒性的化合物而言，需要采用各类定性分类和/或定量回归模型预测其是否具有某种毒性；对已知具有某种毒性的化合物，则需要基于系统生物学原理对其产生毒性的机制进行阐明，从而对其进行结构优化以避免再出现该毒性。.本项目中，我们针对化合物各种类型的毒性和副作用开展了系统性研究。主要包括四个方面的内容：药物安全性数据收集及预测方法发展；各种毒性预测模型构建及警示子结构识别；基于系统生物学原理的计算系统毒理学研究；相关软件开发及在线服务系统完善。.我们首先使用数据挖掘方法，从各种官方和公共数据库网站以及专业期刊收集化合物各种毒副作用数据，累积超过100万条；其次采用分子指纹和分子描述符表达分子，并基于各种机器学习方法，发展了多分类、多标签、定量回归等预测方法；在此基础上，构建了化合物各种毒性预测模型120个，包括口服急性毒性、致癌性、致突变性、基因毒性、心脏毒性、肝脏毒性、内分泌干扰性、眼刺激性和腐蚀性、以及化合物的生态环境毒性等25种毒性端点，并获得了各类毒性的警示子结构；然后基于我们发展的基于网络推理（NBI）算法，发展了计算系统毒理学方法，并应用于药物诱导肝毒性机制、中药诱导肝毒性机制、microRNA介导的化合物毒副作用机制等研究，其中部分机制已经生物实验验证；最后将所发展的方法编制为软件，并提供在线预测服务，已有国内外众多用户使用。.项目共发表SCI收录论文27篇；参译专著1本；申请了2项软件著作权，其中1项已授权；在国内外学术交流18次；毕业博士2位，硕士6位。圆满完成了项目预期的各项任务和考核指标。

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