葡萄糖感应和AMPK调控的机制及其生物功能

Glucose is not only the main source for cellular energy and biosynthesis of biomolecules, but also serves as a “status signal” that can modulate key signaling pathways for control of metabolic homeostasis, including the master kinases AMPK and mTOR. We previously showed that AXIN acts as a scaffold for LKB1 to activate AMPK on the surface of lysosome, which concomitantly inhibitsmTOR signaling, uncovering the switch mechanism between anabolism and catabolism. More recently, we found that glucose starvation-induced AMPK activation is mediated by aldolases, i.e. it is the decline of the aldolase substrate fructose-1,6-bisphosphate as a result of shortage of glucose that causes the activation of AMPK. The unoccupied aldolases “physically” participate in AMPK activation. Surprisingly, the glucose-starvation-induced AMPK activation is independent of changes of AMP levels. This has caused a major shift of paradigm in the mechanism of AMPK activation. Moreover, we have detected an importance of calcium in AMPK activation in low glucose, which is independent of CaMKK2, another upstream kinase of AMPK. In this proposal, we aim to further define the mechanisms for AXIN to control AMPK and mTOR, dependency of AMPK on AMP, and to investigate the pathophysiological mechanisms of the regulation of AMPK by aldolases in the development of metabolic diseases and life expectancy. These studies will shed important light on the control of cellular and systemic metabolic homeostasis.

葡萄糖不仅是生物体能量的主要来源和合成生物分子的主要碳源,其浓度也作为一种“状态信号”调控包括AMPK和mTOR在内的信号通路。之前我们发现了AXIN介导LKB1在溶酶体上激活AMPK和同时抑制mTOR的通路，揭示了合成代谢与分解代谢的切换方式。进一步的前期工作还发现了细胞感受葡萄糖浓度是通过醛缩酶来介导的,即葡萄糖浓度下降导致的醛缩酶底物果糖1，6二磷酸水平的下降是AMPK激活的真正原因。我们诧异地发现葡萄糖饥饿并不通过提高AMP浓度来激活AMPK，引发了对AMPK调控模式的重大范式改变。我们还发现，该过程涉及到细胞内钙的浓度的变化，且与已知的由钙调控的CaMKK2无关。本项目拟对AXIN调控AMPK和mTOR的机制进行更深入地探讨，对AMPK激活依赖AMP进行重新定义，对醛缩酶调控AMPK激活的生理病理乃至寿命的机理进行探究，从而更深入、全面地了解代谢稳态的调节机制。

葡萄糖不仅是生物体能量的主要来源，也是合成生物分子的主要碳源。我们一系列的前期工作发现了葡萄糖还能作为一种“状态信号”调控包括AMPK和mTOR在内的信号通路，该过程由醛缩酶直接感受葡萄糖的浓度——即葡萄糖浓度下降导致的醛缩酶底物果糖1，6-二磷酸水平的下降，而非经由能量水平来介导。这之后，AXIN介导LKB1在溶酶体上激活AMPK，并同时抑制mTOR，从而切换合成代谢为分解代谢。基于这些发现，我们尝试在本项中探究葡萄糖“状态信号”的传递过程和生理和病理功能，从而描绘 AMPK 激活的“路线图”和完善葡萄糖调节溶酶体途径及其下游通路的机制。项目执行至今，顺利完成了既定科学目标，不但贯通了葡萄糖感知通路，即阳离子通道蛋白TRPV参与介导了从葡萄糖感知到AMPK激活的作用与机制，还发现了生理病理条件下不同程度的葡萄糖水平或者能量应激强度能够通过不同的机制激活不同区域的AMPK，并引起不同区域的底物的磷酸化等效果。成果在Nature、Cell Metabolism、Cell Research等杂志发表了8篇SCI论文，被国际同行在多个综述中评价为是 “令人兴奋的新机制”、“提供了新范式”，“法则上的转变”等。课题负责人在欧洲分子生物学组织讨论会、冷泉港亚洲会议、AMPK从机制到治疗国际会议、自然学术会议——细胞代谢国际会议、美国癌症研究协会年会、中国生物化学与分子生物学会全国学术会议、BioArt生命科学前沿学者论坛等国内外会议上做特邀学术报告。项目成果在BioArt、光明网、央广网、腾讯新闻、网易、《福建日报》和《厦门日报》等媒体报道，并得到广泛转载。课题负责人于2021年获评中国科学院院士，课题骨干张宸崧于2019年获得基金委优秀青年科学基金资助，2位博士后出站，5位博士毕业并获得学位，5位硕士毕业并获得学位。此外，项目相关成果作为重要支撑，获得2018年度福建省自然科学奖一等奖。

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