铜催化的叠氮和炔烃的不对称环加成反应研究

As one of the best click reactions, the copper catalyzed azide-alkyne cycloaddition (CuAAC) has been intensively studied and found widespread applications in many areas of research. Nevertheless, the corresponding investigation of enantioselective CuAAC is still in its early stage, with very limited highly enantioselective examples reported. Highly enantioselective CuAAC reactions not only provide efficient access to chiral 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles, chiral azides or terminal alkynes of high synthetic value, but also facilitate the understanding of the mechanism of this highly useful bond-forming reaction. This project aims to develop enantioselective CuAAC reactions by two strategies: the desymmetrization of prochiral dialkynes, and the kinetic resolution of racemic azides or terminal alkynes. The total synthesis of some drugs will be attempted by the thus developed new reactions. In addition, the electronic properties of chiral phospholes bearing a P-stereogenic center via desymmetrization of phosphole-diynes will be studied. To tackle the challenges associated with the enantiofacial control, along with the challenge in suppressing the undesired ditriazole formation in desymmetrizing CuAAC reactions, new chiral pyridinebisoxazolines (PYBOX) bearing a bulky shielding group at C4 position of pyridine unit will be developed and evaluated based on the proposed dicopper catalysis mechanism of CuAAC.

铜催化的叠氮和炔烃的环加成（CuAAC）反应作为点击化学的核心反应在很多领域已得到广泛应用，但不对称催化的研究才刚起步，成功例子很少。高对映选择性的CuAAC反应可以为手性三氮唑、手性叠氮、以及含有末端炔基的手性化合物等高附加值产品提供新的合成方法，同时也为研究CuAAC反应的机理提供新的平台, 具有重要的学术意义和潜在应用价值。本项目拟利用潜手性双炔体系的去对称化反应，外消旋末端炔烃或叠氮化合物的动力学拆分这两种途径，来发展不对称催化的CuAAC反应，并应用于一些药物分子的全合成，此外将研究所发展的具有膦手性的二苯并膦杂茂化合物的光电性质。针对反应选择性控制较难，以及不对称去对称化反应需抑制过度反应生成非手性三氮唑的特点，本项目主要将根据双铜协同催化的机理，将设计开发具有吡啶C4位大位阻基团的吡啶双噁唑啉（PYBOX）配体来研究拟开发的新反应。

在本项目资助下，我们围绕铜催化的叠氮与炔烃的不对称环加成反应开展研究工作。设计发展了系列吡啶C4位含不同大位阻给电子或者拉电子取代基的新型PYBOX配体，通过去对称化和动力学拆分两种策略，发展了系列不对称CuAAC新反应，实现了含磷或碳手性的炔烃、叠氮和三氮唑的高立体选择性合成。首先，利用吡啶C4烷氧基取代的PYBOX配体，分别实现了前手性膦氧双炔的去对称化，外消旋膦氧单炔的不对称CuAAC反应和动力学拆分，以及前手性双叠氮叔醇的去对称化CuAAC反应；其次，利用吡啶C4带有砜基的PYBOX配体，发展了外消旋叠氮参与的CuAAc反应和动力学拆分，合成α-手性三级叠氮化合物；另外，利用吡啶C4位含有磷酸酯的PYBOX配体，发展了α-乙炔基叔醇的不对称CuAAC反应及动力学拆分，实现了α-乙炔基和α-三氮唑取代手性叔醇的高立体选择性合成。相关工作发表标注基金号SCI论文7篇，包括Angew. Chem. Int. Ed. (1篇)；Chem. Sci (1篇)；以及在国内优秀期刊Org. Chem. Front.和《有机化学》上各发表论文1篇，另有部分工作在整理待发表。申请中国发明专利2项。

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