α-二氟烷基取代的季碳手性中心的不对称催化构建及二氟取代效应研究

Quaternary stereogenic carbon centers widely occur in drugs and bioactive natural compounds;on the other hand, the selective introduction of difluoroalkyl group is an effective method to improve the properties of organic compounds in medicinal research. Therefore, the development of efficient construction of quaternary stereogenic carbon centers featuring a difluoroalkyl group is helpful for the efficient synthesis of the difluoro analogues of these bioactive compounds to explore the relationship between structure-activities, which in turn contributes to new drug design. However, the presence of difluoromethylene often has significant influences on the reactivity of substrates, together with the model of interaction between substrates and catalysts. This fact, along with the challenge in the catalytic asymmetric construction of quaternary stereogenic carbon centers, makes it very difficult to install a difluoroalkyl group on the quaternary stereocenters,with very limited examples available. This project aims to construct heteroatom-containing and full carbon quaternary stereogenic carbon centers via three pathways: the nucleophilic addition to α-difluoroalkyl ketones or ketimines, the reactions based on difluoroenoxysilanes, and the Michael addition to β，β-disubstituted β-difluoroalkyl substituted electron-deficient olefins. The total synthesis of difluoro analogues of three important drugs with quaternary center will be tried on the basis of the designed new reactions. Attention will also be paid to the study of difluoro effects by theoretical calculation and experiments, to understand the origin of significant changes in reactivity and the recogniction pattern between substrate-catalyst resulting from the difluoromethylene substitution.

季碳手性中心在药物和具有重要生物活性的天然产物中普遍存在，而选择性引入二氟烷基在药学研究中是改善化合物性质的一种有效手段，因此，发展不对称催化构建二氟烷基直接取代的季碳手性中心的高效方法，有助于合成这些生物活性分子的二氟类似物，研究结构-功能的关系，从而促进新药开发。由于二氟亚甲基的存在对底物的反应活性以及与催化剂的作用模式可能有重大影响，以及不对称催化构建季碳手性中心的挑战性，导致这一研究目前刚起步，成功报道很少。本项目拟通过对α-二氟烷基酮、酮亚胺的亲核加成反应，二氟烯醇硅醚参与的反应，以及对β，β-双取代的β-二氟烷基取代的贫电子烯烃的共轭加成这三种策略，来发展构建二氟烷基取代的季碳手性中心的不对称催化新反应，并应用于三种药物分子二氟类似物的全合成。此外，还将通过合作，结合实验和理论计算，研究二氟取代效应，即二氟亚甲基的存在对某些底物的反应活性以及与催化剂作用模式的影响和规律。

过去四年，我们在项目资助下围绕α-二氟烷基取代的手性季碳的不对称催化构建及二氟取代效应开展研究工作。首先系统研究了氟代烯醇硅醚与不饱和烯烃、重氮化合物、酮和亚胺等各种亲电试剂的加成反应，发展了系列构建二氟烷基取代的手性季碳的不对称催化新反应。设计开发了一类可方便合成的膦酰胺-二级胺双功能催化剂，进而实现了首例氟代烯醇硅醚与贫电子烯烃的不对称Michael加成反应，高效高选择性地合成了二氟或单氟烷基取代的手性全碳季碳中心；利用Au(I)催化实现了首例氟代烯醇硅醚和α-羰基重氮的烯烃化反应，高立体选择性合成四取代烯烃。其次，实现了从α-二氟烷基-α-芳基酮、苯胺和TMSCN出发一锅法高效高选择性合成手性α-氟代烷基取代的胺基腈，内部利用亚胺形成反应的废弃物来促进反应。此外，通过理论计算对二氟取代效应等进行了机理研究。利用项目资助还发展了新试剂和一些高效构建手性季碳的不对称催化新反应。发现了一种由手性(salen)AlCl、叶立德和Ph3PO组成的新三组分催化体系，进而解决了直线型脂肪酮的高选择性不对称硅氰化反应这一难题；发展了新型双功能硅氰化试剂[ClCH2(CH3)2SiCN]，并成功用于不对称硅氰化-氯甲基转移串联反应，高选择性合成氯甲基乙酰基取代的手性叔醇。利用所发展的方法实现了药物分子AG-041R和天然产物Phaitanthrin B二氟类似物的全合成，以及生物活性分子AMG 221和Fostriecin关键中间体的克级规模制备，以及马铃薯甲虫信息聚集素[(S)-CPB pheromone]的一锅法全合成。. 相关研究工作发表标注基金号的SCI论文28篇，包括J. Am. Chem. Soc.（2篇）；Angew. Chem. Int. Ed.（2篇）；Nat. Commun.（1篇）；Chem. Rev.（1篇）；以及在国内优秀期刊上发表论文7篇：Org. Chem. Front. 1篇；Sci. Bull. 1篇；Chin. J. Chem. 1篇；《化学学报》3篇；《有机化学》1篇。获授权专利1项，申请专利4项；应邀撰写《Au-Catalyzed Synthesis and Functionalization of Heterocycles》一书的第七章。部分成果为申请人获得2017年杰出青年基金资助奠定了良好的基础。

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