不对称催化构建氧化吲哚C3位季碳手性中心的新方法开发及其在天然产物和药物分子全合成中的应用研究

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基本信息

  • 批准号：
    21172075
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    周剑
  • 依托单位：
    华东师范大学
  • 学科分类：
    B0106.不对称合成
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

具有3,3-双取代氧化吲哚结构单元的天然产物大多具有强烈的生物活性，且C3位季碳手性中心的取代基和绝对构型对活性影响巨大。对其的研究已经开发出系列抗癌抗肿瘤药物。利用不对称催化的方法合成这类结构单元，高效合成相关天然产物及类似物，有助于研究结构与性质的关系，加快新药开发。本项目针对构建该类季碳手性中心的催化效率和立体控制难题展开研究，拟利用手性金属催化和有机催化的协同作用策略，分别活化参加反应的亲电和亲核试剂，从而改善构建季碳手性中心的催化效率和立体控制，并借此实现无保护基的合成。本项目旨在开发基于3-取代的3-羟基氧化吲哚 、3-取代的氧化吲哚，以及靛红或靛红亚胺的系列不对称催化的新反应，高效构建氧化吲哚C3位全碳或杂原子取代的季碳手性中心，并应用于maremycin A-B，elacomine,Chartelline A-C等相关天然产物及药物分子AG-041R的全合成研究。

结项摘要

药物优势骨架3,3-双取代氧化吲哚结构单元的高效多样性构建，特别是不对称催化构建其C3位四取代碳手性中心，是有机化学的一个前沿研究热点课题，具有重要的学术研究意义和潜在应用价值。.通过本项目实施，我们发展了系列高效合成3,3-双取代氧化吲哚的新方法，并开发一些新的手性催化体系，为进一步研究奠定良好基础。其中，基于双炔体系去对称化策略来研究不对称铜催化的炔烃与叠氮的环加成反应，金催化的重氮与烯烃的不对称环丙烷化反应，具有较好的原创性，成功用于全碳季碳氧化吲哚的不对称催化合成；发展了两种新型的不对称催化串联反应，实现了螺环氧化吲哚的高选择性构建；另外，还发展了氟代烯醇硅醚、TMSCN、硝基烷烃等对靛红或靛红亚胺的不对称亲核加成反应，实现了3-羟基或3-胺基季碳氧化吲哚的高选择性合成；此外，进一步设计合成了新型手性（次）膦酰胺-叔胺双功能催化剂，并将其应用于C3硫原子取代氧化吲哚的不对称催化合成中。利用所发展的不对称催化新反应，成功实现了天然产物Convolutamydine E二氟类似物以及spirohydantoin I的全合成。.通过本项目研究，在国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文29篇，包括J. Am. Chem. Soc. 2篇；Angew. Chem. Int. Ed. 3篇；其中10篇影响因子大于5.0。获已授权中国发明专利3项，申请中国发明专利1项，超额完成预期目标。项目执行期间，负责人应Wiley出版社邀请出版专著《Multicatalyst System in Asymmetric Catalysis》；应邀担任《Organic Biomolecular Chemistry》和《化学学报》等国际学术期刊顾问编委；在国际和国内学术会议分别做十一次和四次邀请报告；2014年当选英国皇家化学会会士；2015年获The CSJ Asian International Symposium Distinguished Lectureship Award。.项目研究工作在国际上已产生一定影响，特别是基于双炔体系的炔烃和叠氮的不对称去对称化反应已被同行应用。

项目成果

期刊论文数量（46）
专著数量（1）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Catalytic Asymmetric Construction of Stereogenic Carbon Centers that Feature a gem-Difluoroalkyl Group
以宝石二氟烷基为特征的立体碳中心的催化不对称构建
  • DOI：
    10.1002/ajoc.201200131
  • 发表时间：
    2013-03-01
  • 期刊：
    ASIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY
  • 影响因子：
    2.7
  • 作者：
    Liu, Yun-Lin;Yu, Jin-Sheng;Zhou, Jian
  • 通讯作者：
    Zhou, Jian
Catalytic asymmetric synthesis of 3,3-disubstituted oxindoles: diazooxindole joins the field
3,3-二取代羟吲哚的催化不对称合成：重氮杂吲哚加入该领域
  • DOI：
    10.1016/j.tetlet.2014.01.084
  • 发表时间：
    2014-04-16
  • 期刊：
    TETRAHEDRON LETTERS
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Cao, Zhong-Yan;Wang, Yu-Hui;Zhou, Jian
  • 通讯作者：
    Zhou, Jian
A Highly Efficient Friedelndash;Crafts Reaction of Tertiary a-Hydroxyesters or a-Hydroxyketones to a-Quaternary Esters or Ketones
高效弗里德尔
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Chem. Asian J.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Long Chen;Jian Zhou
  • 通讯作者：
    Jian Zhou
One-Pot Tandem Approach to Spirocyclic Oxindoles Featuring Adjacent Spiro-Stereocenters
具有相邻螺立构中心的螺环羟吲哚的一锅串联方法
  • DOI：
    10.1002/anie.201307250
  • 发表时间：
    2013-12-16
  • 期刊：
    ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Liu, Yun-Lin;Wang, Xin;Zhou, Jian
  • 通讯作者：
    Zhou, Jian
Catalytic asymmetric synthesis of polysubstituted spirocyclopropyl oxindoles: organocatalysis versus transition metal catalysis
多取代螺环丙基羟吲哚的催化不对称合成：有机催化与过渡金属催化
  • DOI：
    10.1039/c5qo00092k
  • 发表时间：
    2015-01-01
  • 期刊：
    ORGANIC CHEMISTRY FRONTIERS
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Cao, Zhong-Yan;Zhou, Jian
  • 通讯作者：
    Zhou, Jian

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  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
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  • 通讯作者：
    唐勇
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  • 发表时间：
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  • 作者：
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    周剑
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  • 通讯作者：
    周剑

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基于膦酰胺的多功能手性催化剂的合成与应用研究
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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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