血管平滑肌细胞LRRC8A Cl-通道的生物学特性与功能及与ClC-3 Cl-通道的关系和药物干预的研究

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基本信息

  • 批准号:
    81773721
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    48.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3502.心脑血管药物药理
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2017
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

For a long time, volume regulated Cl- channel (VRCC) on the molecular identification is kept in debate. We have confirmed that ClC-3 is an effective component of VRCC in vascular smooth muscle cells, and participates in cerebral vascular smooth muscle cell proliferation, apoptosis and remodeling. Recent scholars have put forward LRRC8A is an effective component of VRCC. But not confirmed on different cells. LRRC8A features and functions are not known in vascular smooth muscle cells. To this end, we intend to work on the basis of the original, through LRRC8A knockout mice in vivo experiment, gene silencing and mutation in vitro, using patch clamp single ion channel recording, dynamic determination of the fluorescence images of Cl- transmembrane movement and molecular biology technology, to explore the biological characteristics of LRRC8A Cl- channel in vascular smooth muscle cells , the relationship between ClC-3 volume regulated and LRRC8A Cl- channels, and LRRC8A channel regulated signal pathway; to investigate whether the LRRC8A-Cl- channel involves into cell proliferation, apoptosis and cerebrovascular remodeling, as well as intervention of drugs. In order to reveal the biological characteristics and functions of LRRC8A in vascular smooth muscle cells, and provide new scientific basis and clues for LRRC8A as a new target for the prevention and treatment of hypertensive cerebral vascular remodeling and stroke.
容积调节Cl- 通道 (VRCC) 的分子基础一直存在着争论, ,我们证实ClC-3 是血管平滑肌细胞(VSMCs) VRCC的有效组成成份,参与脑血管平滑肌细胞增殖,凋亡及脑血管重构. 近有学者提出LRRC8A 是VRCC的有效组成成份。但是在不同的细胞上仍有争论。对血管平滑肌细胞上LRRC8A特性和功能一无所知。本项目拟在原有基础上,通过LRRC8A基因敲除鼠整体与基因沉默及突变等离体实验,采用斑片钳, 荧光影像测定单细胞Cl-跨膜运动及分子生物学等技术,探讨LRRC8A Cl-通道在血管平滑肌细胞上的生物学特性, 与ClC-3容积调节Cl-通道之间关系;LRRC8A-Cl-通道是否干预细胞增殖与凋亡参与脑血管重构,及药物对之干预作用。为揭示LRRC8A在血管平滑肌细胞的生物学特性及LRRC8A作为新靶点寻求防治高血压脑血管重构及脑卒中新药提供新的科学依据和线索。

结项摘要

本项目研究主要是解决脑血管平滑肌上LRRC8A的生物学特性以及对脑血管重构的影响。研究工作在离体细胞水平及整体动物(包括血管平滑肌特异性过表达LRRC8A动物模型)进行。研究发现LRRC8A是容积调节性Cl-通道的分子基础之一,它与另一个容积调节性Cl-通道的分子之一ClC-3存在交叉活性。.LRRC8A通过降低胞内Cl-水平激活Cl-敏感蛋白激酶WNK1,后者进一步激活PI3K-AKT通路,促进细胞周期因子cyclinE、D的表达,及细胞周期从G1向S期转变,导致细胞增殖。同时通过线粒体通路组织细胞凋亡。通过以上机制促进了高血压脑血管重构。.与此同时的研究,我们还发现细胞外低Cl-可激活ClC-5依赖的外向整流Cl-电流及降低胞内Cl-水平。虽然LRRC8A和ClC-5 Cl-通道是不同特性的Cl-通道,但它们均通过降低胞内Cl-水平激活WNK1从而促进脑血管重构。.这些发现可为防治脑血管疾病新药提供新线索和思路。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
TMEM16A inhibits angiotensin II-induced basilar artery smooth muscle cell migration in a WNK1-dependent manner.
TMEM16A 以 WNK1 依赖性方式抑制血管紧张素 II 诱导的基底动脉平滑肌细胞迁移
  • DOI:
    10.1016/j.apsb.2021.04.013
  • 发表时间:
    2021-12
  • 期刊:
    Acta pharmaceutica Sinica. B
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Zheng H;Li X;Zeng X;Huang C;Ma M;Lv X;Zhang Y;Sun L;Wang G;Du Y;Guan Y
  • 通讯作者:
    Guan Y
Transmembrane member 16A participates in hydrogen peroxide-induced apoptosis by facilitating mitochondria-dependent pathway in vascular smooth muscle cells
跨膜成员16A通过促进血管平滑肌细胞中线粒体依赖性途径参与过氧化氢诱导的细胞凋亡
  • DOI:
    10.1111/bph.14432
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    British Journal of Pharmacology
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Zeng Jia Wei;Chen Bao Yi;Lv Xiao Fei;Sun Lu;Zeng Xue Lin;Zheng Hua Qing;Du Yan Hua;Wang Guan Lei;Ma Ming Ming;Guan Yong Yuan
  • 通讯作者:
    Guan Yong Yuan
SGK1 mediates the hypotonic protective effect against H2O2-induced apoptosis of rat basilar artery smooth muscle cells by inhibiting the FOXO3a/Bim signaling pathway
SGK1通过抑制FOXO3a/Bim信号通路介导对H2O2诱导的大鼠基底动脉平滑肌细胞凋亡的低渗保护作用
  • DOI:
    10.1038/s41401-020-0357-y
  • 发表时间:
    2020-03-05
  • 期刊:
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子:
    8.2
  • 作者:
    Chen, Bao-yi;Huang, Cheng-cui;Guan, Yong-yuan
  • 通讯作者:
    Guan, Yong-yuan
SGK1 mediates hypotonic challenge-induced proliferation in basilar artery smooth muscle cells via promoting CREB signaling pathway
SGK1通过促进CREB信号通路介导低渗激发诱导的基底动脉平滑肌细胞增殖
  • DOI:
    10.1016/j.ejphar.2021.173997
  • 发表时间:
    2021-03-07
  • 期刊:
    EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY
  • 影响因子:
    5
  • 作者:
    Chen, Bao-Yi;Wang, Su-Rong;Guan, Yong-Yuan
  • 通讯作者:
    Guan, Yong-Yuan

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其他文献

nbsp; Integrin β3 mediated cerebrovascular remodeling through Src/ClC-3 volume regulated Cl- channel signalling pathway nbsp;
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    关永源
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    关永源
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    周家国
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  • DOI:
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  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    中国病理生理杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    周家国
Downregulation of TMEM16A calcium-activated Chloride channel contributes to cerebrovascular remodeling during Hypertension through promoting basilar smooth muscle cell proliferation
TMEM16A钙激活氯离子通道的下调通过促进基底平滑肌细胞增殖促进高血压期间的脑血管重塑
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    --
  • 期刊:
    Circulation
  • 影响因子:
    37.8
  • 作者:
    关永源
  • 通讯作者:
    关永源

其他文献

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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