外显子测序鉴定进行性对称性红斑角化症的致病基因研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31171223
项目类别：
面上项目
资助金额：
64.0万
负责人：
崔勇
依托单位：
安徽医科大学
学科分类：
C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
郭碧蓉；张峥；胡大雁；李存涛；张鹏；刘建兰；
关键词：
外显子测序进行性对称性红斑角化症致病基因

项目摘要

进行性对称性红斑角化症（PSEK）是一种呈常染色体显性遗传的单基因皮肤病，主要表现为皮肤角化过程异常，申请人在上一国家自然基金项目支持下，已将本病致病基因定位在21q11.2-21q21.2，但致病基因尚未明确。外显子测序是利用序列捕获技术将全基因组外显子区域DNA捕捉并富集后进行高通量测序的基因组分析方法，已被国内外成功用于鉴定一些单基因病的致病基因。本课题组已经利用安捷伦SureSelect外显子捕获系统和HiSeq 2000 测序系统对一个汉族人PSEK大家系进行初筛，结果提示在定位区域存在多个基因变异位点。拟进一步增加样本数，利用外显子测序方法缩小范围，并利用测序和功能学方法加以验证，明确本病的致病基因。本研究成果有助于了解PSEK 的分子发病机制，可能获得自主知识产权，为本病的基因诊断提供理论基础，同时可加深对生理性和病理性角化过程的理解，有助于研究其他角化性皮肤病。

结项摘要

进行性对称性红斑角化症（PSEK）是一种呈常染色体显性遗传的单基因皮肤病，主要表现为皮肤角化过程异常，申请人在上一国家自然基金项目支持下，已将该病致病基因定位在21q11.2-q21.2，但致病基因尚未明确。本项目研究拟进一步利用外显子测序方法缩小范围，并利用测序和功能学方法加以验证，明确本病的致病基因。.本课题组通过对两个PSEK家系进行了全外显子组测序和验证研究，结果未能在21q11.2-q21.2区域内鉴定出该病的致病基因。课题组随后扩大研究范围，在另外收集的两个家系对候选基因LOR, GJB3和 GJB4进行突变位点筛查，以及在收集到的一例散发患者，利用测序平台对GJB2、GJB3、GJB4、GJB6、ARS (component B)和LOR基因的外显子和侧翼区域进行了测序研究，虽然在这些基因未发现PSEK的致病突变，但却提示了PSEK遗传异质性的存在。课题组随后及时调整课题研究方向，利用全基因组外显子测序技术对点状掌趾角化症（PPK）和浅表播散型光化型汗孔角化病（DSAP）开展了全基因组外显子测序研究，成功鉴定出了中国人群PPK的两个致病基因COL14A1和AAGAB，研究发现了COL14A1错义突变（c.4505C→T），以及AAGAB的六个致病突变（c.552_554TAG>AT等）；DSAP两个家系的全基因组外显子测序和验证研究发现该病的另外一个致病基因SLC17A9的两个突变c.932G>A和c.25C>T，该研究不仅鉴定出DSAP另一个新的致病基因的同时，也发现异常的囊泡转运蛋白与DSAP发病具有相关性，这两项研究证实了外显子测序技术路线的可行性和科学性，同时致病基因的成功鉴定为这两种疾病的预防，诊断和治疗提供了新的见解。.课题组后续准备研究如下：一方面根据新的策略，重新对2014年底测得的PSEK全基因组基因分型数据进行连锁分析，以期能验证或缩小以前得到的连锁区域，或者得到一个与疾病表型共分离的连锁区域，进而对前期的全基因组外显子测序数据重新分析，对外显子数据分析得到的新的连锁区域的变异位点在其他家系成员中进行验证，以期在外显子区域或剪切位点发现致病变异；另一方面，考虑到PSEK可能是由结构变异或者CNV变异等外显子组测序无法检测到的变异所引起来的，所以下一步拟开展全基因组测序研究。

项目成果

期刊论文数量（11）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

No exonic mutations at GJB2, GJB3, GJB4, GJB6, ARS (Component B), and LOR genes responsible for a Chinese patient affected by progressive symmetric erythrokeratodermia with pseudoainhum

一名患有进行性对称性红斑角化症伴假性红斑的中国患者的 GJB2、GJB3、GJB4、GJB6、ARS（B 成分）和 LOR 基因没有外显子突变

DOI：
10.1111/ijd.12494
发表时间：
2014-09
期刊：
International Journal of Dermatology
影响因子：
3.6
作者：
Chang, Ruixue;Yue, Zhen;Yang, Sen;Zhang, Xuejun
通讯作者：
Zhang, Xuejun

Progressive symmetrical erythrokeratoderma: report of two Chinese families and evaluation for mutations in the loricrin, connexin 30.3 and connexin 31 genes

进行性对称性红斑角化病：两个中国家系的报告及兜甲素、连接蛋白 30.3 和连接蛋白 31 基因突变的评估

DOI：
10.1111/ced.12135
发表时间：
2013-12
期刊：
Clinical and Experimental Dermatology
影响因子：
4.1
作者：
Sun, L. -D.;Cui, Y.;Yang, S.;Zhang, X. -J.
通讯作者：
Zhang, X. -J.

Six Mutations in AAGAB Confirm its Pathogenic Role in Chinese Punctate Palmoplantar Keratoderma Patients

AAGAB 的六种突变证实了其在中国点状掌跖角化症患者中的致病作用。

DOI：
10.1038/jid.2013.198
发表时间：
2013-11-01
期刊：
JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY
影响因子：
6.5
作者：
Cui, Hongzhou;Gao, Min;Zhang, Xuejun
通讯作者：
Zhang, Xuejun

Exome sequencing identified a missense mutation of EPS8L3 in Marie Unna hereditary hypotrichosis.

外显子组测序发现 Marie Unna 遗传性少毛症中 EPS8L3 的错义突变

DOI：
10.1136/jmedgenet-2012-101134
发表时间：
2012-12
期刊：
Journal of medical genetics
影响因子：
4
作者：
Zhang X;Guo BR;Cai LQ;Jiang T;Sun LD;Cui Y;Hu JC;Zhu J;Chen G;Tang XF;Sun GQ;Tang HY;Liu Y;Li M;Li QB;Cheng H;Gao M;Li P;Yang X;Zuo XB;Zheng XD;Wang PG;Wang J;Wang J;Liu JJ;Yang S;Li YR;Zhang XJ
通讯作者：
Zhang XJ

Exome sequencing identifies a COL14A1 mutation in a large Chinese pedigree with punctate palmoplantar keratoderma

外显子组测序在一个患有点状掌跖角化症的大型中国家系中发现了 COL14A1 突变。