孕期1-硝基芘暴露与胎儿宫内生长受限的关联及其毒理学机制

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基本信息

  • 批准号：
    91743105
  • 项目类别：
    重大研究计划
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    徐德祥
  • 依托单位：
    安徽医科大学
  • 学科分类：
    B0607.环境毒理与健康
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

1-nitropyrene (1-NP) is one of the key constituents in atmospheric fine particles. The present study will measure urinary 1-NP metabolites as biomarkers of gestational 1-NP exposure and analyze the association between maternal 1-NP exposure at different gestational periods and fetal intra-uterine growth restriction. We will establish a mouse model of 1-NP-induced fetal growth restriction. To investigate the role of ROS-mediated endoplasmic reticulum stress (ER stress) on 1-NP-induced alteration of Intrauterine reprogramming and fetal growth restriction, PBA, a chemical chaperone, is used to inhibit 1-NP-induced placental ER stress and observe its protective effect of 1-NP-induced fetal growth restriction. To explore the mechanism by which ER stress is involved in 1-NP-induced intrauterine reprogramming and fetal growth restriction, IRE1 gene in JEG-3, a human trophoblast, is silenced using siRNA. The effects of PBA, a chemical chaperone, and knockdown of IRE1 gene, on 1-NP-induced functional insufficiency in mouse placenta and down-regulation of genes for placental functions will be analyzed. Finally, urinary 1-NP metabolites, placental ER stress signaling and biomarkers of placental functions will be compared between subjects with SGA and AGA infants to verify the role of ER stress on 1-NP-induced intrauterine reprogramming and fetal growth restriction. The present study will provide the data for elucidating atmospheric fine particles induced fetal growth restriction and its toxicological mechanism.
1-硝基芘(1-NP) 是大气细颗粒物的关键组分。本课题采用孕期尿液1-NP代谢物为暴露标志评估1-NP暴露水平，识别孕期1-NP暴露与胎儿生长受限之间关联强度。建立1-NP胎儿生长受限小鼠模型，用化学分子伴侣（PBA）抑制胎盘内质网应激并观察其能否抑制1-NP诱发宫内编程改变和胎儿生长受限，阐明活性氧介导的胎盘内质网应激在1-NP诱发宫内编程改变和胎儿生长受限中的作用；通过观察内质网化学分子伴侣和IRE1α基因沉默对1-NP所致小鼠胎盘发育受损和人胎盘细胞功能不全的拮抗效应，阐明1-NP启动胎盘内质网应激、诱发宫内编程改变和胎儿生长受限的机制。采用巢式病例对照设计，分析小于胎龄儿与适于胎龄儿两组间尿液1-NP代谢物水平、胎盘内质网应激信号和胎盘功能指标之间的差异，验证内质网应激介导的胎盘功能不全在1-NP所致胎儿生长受限中的作用。本课题为阐明大气细颗粒物关键组分的发育毒理机制提供资料。

结项摘要

1-硝基芘(1-NP) 是大气细颗粒物的关键组分。本课题采用孕期尿液1-NP代谢物为暴露标志评估1-NP暴露水平，识别孕期1-NP暴露与胎儿生长受限之间关联强度。建立1-NP胎儿生长受限小鼠模型，用化学分子伴侣（PBA）抑制胎盘内质网应激并观察其能否抑制1-NP诱发宫内编程改变和胎儿生长受限，阐明活性氧介导的胎盘内质网应激在1-NP诱发宫内编程改变和胎儿生长受限中的作用；通过观察内质网化学分子伴侣和IRE1α基因沉默对1-NP所致小鼠胎盘发育受损和人胎盘细胞功能不全的拮抗效应，阐明1-NP启动胎盘内质网应激、诱发宫内编程改变和胎儿生长受限的机制。采用巢式病例对照设计，分析小于胎龄儿与适于胎龄儿两组间尿液1-NP代谢物水平、胎盘内质网应激信号和胎盘功能指标之间的差异，验证内质网应激介导的胎盘功能不全在1-NP所致胎儿生长受限中的作用。研究发现，孕期1-硝基芘（1-NP）暴露损害小鼠胎盘和胎鼠发育；孕期1-硝基芘暴露升高胎盘滋养细胞活性氧并激活小鼠胎盘内质网应激信号通路，活性氧介导的胎盘内质网应激至少部分参与1-硝基芘所致胎儿生长受限；孕期1-硝基芘暴露抑制胎盘滋养细胞增殖，活性氧介导的遗传毒性应激在1-硝基芘所致胎盘滋养细胞增殖阻滞和胎儿生长受限中起关键作用；孕期母体1-硝基芘暴露损害子代出生后生长和行为发育并导致子代哮喘易感性增加。进一步研究发现，急性1-硝基芘暴露通过激活不同炎性信号诱导肺上皮细胞炎性反应；长期1-硝基芘暴露诱发雄性小鼠睾丸内质网应激并抑制甾体激素合成。本课题为阐明大气细颗粒物关键组分的发育毒理机制提供资料。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Gestational 1-nitropyrene exposure causes gender-specific impairments on postnatal growth and neurobehavioral development in mice
妊娠期 1-硝基芘暴露会对小鼠产后生长和神经行为发育造成性别特异性损害
  • DOI：
    10.1016/j.ecoenv.2019.05.016
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Ecotoxicol Environ Saf
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ran Li;Xilu Wang;Bo Wang;Jian Li;Yaping Song;Biao Luo;Yuanhua Chen;Cheng Zhang;Hua Wang;Dexiang Xu
  • 通讯作者：
    Dexiang Xu
Maternal 1-nitropyrene exposure during pregnancy increases susceptibility of allergic asthma in adolescent offspring
母亲怀孕期间接触 1-硝基芘会增加青少年后代过敏性哮喘的易感性
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2019.125356
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Chemosphere
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Xue Lu;Zhu-Xia Tan;Bo Wang;Jian Li;Biao Hu;Lan Gao;Hui Zhao;Hua Wang;Yuan-Hua Chen;De-Xiang Xu
  • 通讯作者：
    De-Xiang Xu
Long-term 1-nitropyrene exposure induces endoplasmic reticulum stress and inhibits steroidogenesis in mice testes
长期接触 1-硝基芘会诱导内质网应激并抑制小鼠睾丸的类固醇生成
  • DOI：
    10.1016/j.chemosphere.2020.126336
  • 发表时间：
    2020-07-01
  • 期刊：
    CHEMOSPHERE
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Li, Jian;Gao, Lan;Xu, De-Xiang
  • 通讯作者：
    Xu, De-Xiang
Reactive oxygen species-mediated cellular genotoxic stress is involved in 1-nitropyrene-induced trophoblast cycle arrest and fetal growth restriction
活性氧介导的细胞基因毒性应激参与 1-硝基芘诱导的滋养层周期停滞和胎儿生长受限。
  • DOI：
    10.1016/j.envpol.2020.113984
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Environ Pollut
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Bo Wang;Shen Xu;Xue Lu;Li Ma;Lan Gao;Shan-Yu Zhang;Ran Li;Lin Fu;Hua Wang;Guo-Ping Sun;De-Xiang Xu
  • 通讯作者：
    De-Xiang Xu
Acute 1-NP exposure induces inflammatory responses through activating various inflammatory signaling pathways in mouse lungs and human A549 cells
急性 1-NP 暴露通过激活小鼠肺和人 A549 细胞中的各种炎症信号通路诱导炎症反应
  • DOI：
    10.1016/j.ecoenv.2019.109977
  • 发表时间：
    2020-02-01
  • 期刊：
    ECOTOXICOLOGY AND ENVIRONMENTAL SAFETY
  • 影响因子：
    6.8
  • 作者：
    Hu, Biao;Tong, Bin;Xu, De-Xiang
  • 通讯作者：
    Xu, De-Xiang

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  • 通讯作者：
    徐德祥

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
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实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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