新趋化细胞因子FAM3D在结肠稳态和炎症中的作用和机制的研究

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基本信息

  • 批准号：
    31770940
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    王应
  • 依托单位：
    北京大学
  • 学科分类：
    C0803.黏膜免疫与区域免疫
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The human genome project has been completed. Functions of a lot of genes are still unknown. The relationships of chemokines and their receptors and intestinal immune and inflammatory bowel disease are concerned. We find several novel chemotactic cytokines using the genomics strategies from human genome encoding genes. FAM3D is one of them. We find that the FAM3D has a chemotactic activity in human peripheral blood phagocytic cells. FPR1 and FPR2 are the high affinity receptors of FAM3D. FAM3D is constitutively highly expressed in gastrointestinal tract and significantly upregulated in DSS induced colitis mice tissues. FPR1 and FPR2 are constitutively highly expressed in intestinal epithelial cells and phagocytes. In vivo experiments demonstrated that DSS induced colitis in Fam3d-/- mice were significantly heavier than the wild-type mice. The clearance rate of intestinal bacteria in Fam3d-/- mice was significantly lower than that in wild-type mice. These results are highly consistent with phenotypes of immune defense, intestinal homeostasis and repair reported in Fpr1-/- and Fpr2-/- mice. On this basis, this project will clarify functions and mechanisms of FAM3D in colon homeostasis and development of inflammation at the clinical, animal, cell and molecular levels, which will provide new mechanisms for regional intestinal immunity and new ideas for diagnosis and treatment of inflammatory bowel disease with important theory significance and the latent application value.
人类基因组计划已完成，许多基因功能仍未知。趋化因子及受体与肠道免疫和炎症性肠病关系受到关注。我们利用组学策略原创地从人类基因组编码基因中发现多个潜在新趋化细胞因子，FAM3D是其中之一。我们发现FAM3D对人外周血吞噬细胞具有趋化活性，证明FPR1和FPR2是FAM3D高亲和力受体。FAM3D在胃肠组成性高表达、DSS诱导的小鼠结肠炎组织明显上调。FPR1和FPR2在吞噬细胞和肠道上皮组成性高表达。体内实验显示DSS诱导的Fam3d-/-小鼠结肠炎明显重于野生鼠。Fam3d-/-小鼠肠道菌清除率明显低于野生鼠，与报道的Fpr1-/-和Fpr2-/-小鼠免疫防御、肠道稳态和修复表型高度一致。在此基础上，本课题将在临床水平、动物整体、细胞和分子水平阐明FAM3D在结肠稳态和炎症中的作用和机制，为肠道区域免疫提供新机制，为炎症性肠病诊断治疗提供新思路，具重要的理论意义和潜在的应用价值。

结项摘要

人类基因组计划已完成，许多基因功能仍未知。趋化因子及受体与肠道免疫和炎症性肠病关系受到关注。我们利用组学策略原创地从人类基因组编码基因中发现多个潜在新趋化细胞因子，FAM3D是其中之一。我们发现FAM3D对人外周血吞噬细胞具有趋化活性，证明FPR1和FPR2是FAM3D高亲和力受体。本项目研究显示，FAM3D特异地在消化道，尤其是结肠上皮细胞组成性高表达，可分泌到腺腔成为黏液层的组成成分。其功能性受体FPR1和FPR2也在吞噬细胞和肠道上皮组成性高表达，在肠道稳态和炎症调控中扮演着重要的角色。Fam3D-/-小鼠表现出黏膜增生，免疫细胞浸润和炎性细胞因子表达上调等炎症状态；52周Fam3D-/-小鼠的结肠表现出明显的黏膜增生，免疫细胞浸润和侵入性腺体向肌层发展的肿瘤形成表型，提示Fam3D-/-小鼠存在自发炎症。在Dextran-sulfate sodium（DSS）诱导的急性结肠炎模型中，Fam3D-/-小鼠表现为易感性增强，上皮破坏显著；在DSS诱导的慢性结肠炎模型中，Fam3D-/-小鼠的结肠上皮增生明显，出现有肿瘤形成倾向的入侵性腺体，并向肌层发展；而在AOM（azoxymethane）/DSS诱导的结肠癌模型中，Fam3D-/-小鼠呈现出癌变的症状，结肠形成典型的侵袭性腺癌结构。结肠灌注腺病毒Adv-FAM3D过表达FAM3D可以减轻结肠炎表型。机制研究发现Fam3D-/-小鼠结肠上皮的抗菌肽和干扰素相关基因下调，杯状细胞功能异常，结肠中黏液层厚度降低，缺失酸性黏蛋白，肠道菌群失调。本课题首次揭示了FAM3D是一种在结肠中起到保护作用的细胞因子。提出FAM3D是一种炎症性肠病及其相关肿瘤发生发展生物标志物和潜在治疗靶点的可能性。为肠道区域免疫提供新机制，为炎症性肠病诊断治疗提供新思路，具重要的理论意义和潜在的应用价值。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（2）
专利数量（4）
Deficiency of FAM3D (Family With Sequence Similarity 3, Member D), A Novel Chemokine, Attenuates Neutrophil Recruitment and Ameliorates Abdominal Aortic Aneurysm Development.
缺乏 FAM3D（序列相似性 3 家族，成员 D），一种新型趋化因子，会减弱中性粒细胞的募集并改善腹主动脉瘤的发展
  • DOI：
    10.1161/atvbaha.118.311289
  • 发表时间：
    2018-07
  • 期刊：
    Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    He L;Fu Y;Deng J;Shen Y;Wang Y;Yu F;Xie N;Chen Z;Hong T;Peng X;Li Q;Zhou J;Han J;Wang Y;Xi J;Kong W
  • 通讯作者：
    Kong W
FAM19A5/TAFA5, a novel neurokine, plays a crucial role in depressive-like and spatial memory-related behaviors in mice
FAM19A5/TAFA5 是一种新型神经因子，在小鼠抑郁样和空间记忆相关行为中发挥着至关重要的作用
  • DOI：
    10.1038/s41380-020-0720-x
  • 发表时间：
    2020-04-21
  • 期刊：
    MOLECULAR PSYCHIATRY
  • 影响因子：
    11
  • 作者：
    Huang, Shiyang;Zheng, Can;Wang, Ying
  • 通讯作者：
    Wang, Ying
FAM19A1 is a new ligand for GPR1 that modulates neural stem-cell proliferation and differentiation
FAM19A1 是 GPR1 的新配体，可调节神经干细胞增殖和分化
  • DOI：
    10.1096/fj.201800020rrr
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    FASEB Journal
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Zheng Can;Chen Dixin;Zhang Yan;Bai Yun;Huang Shiyang;Zheng Danfeng;Liang Weiwei;She Shaoping;Peng Xinjian;Wang Pingzhang;Mo Xiaoning;Song Quansheng;Lv Ping;Huang Jing;Ye Richard D.;Wang Ying
  • 通讯作者：
    Wang Ying
FAM3D is essential for colon homeostasis and host defense against inflammation associated carcinogenesis.
FAM3D 对于结肠稳态和宿主防御炎症相关致癌作用至关重要
  • DOI：
    10.1038/s41467-020-19691-z
  • 发表时间：
    2020-11-20
  • 期刊：
    Nature communications
  • 影响因子：
    16.6
  • 作者：
    Liang W;Peng X;Li Q;Wang P;Lv P;Song Q;She S;Huang S;Chen K;Gong W;Yuan W;Thovarai V;Yoshimura T;O'huigin C;Trinchieri G;Huang J;Lin S;Yao X;Bian X;Kong W;Xi J;Wang JM;Wang Y
  • 通讯作者：
    Wang Y
PSMP/MSMP promotes hepatic fibrosis through CCR2 and represents a novel therapeutic target
PSMP/MSMP通过CCR2促进肝纤维化并代表新的治疗靶点
  • DOI：
    10.1016/j.jhep.2019.09.033
  • 发表时间：
    2020-03-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    25.7
  • 作者：
    She, Shaoping;Wu, Xiaoning;Wang, Ying
  • 通讯作者：
    Wang, Ying

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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