调节性T细胞与肝癌细胞直接“交叉对话”促进肝癌侵袭转移的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901432
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    高强
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H1818.肿瘤免疫治疗
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

新理论认为：肿瘤是一种免疫和微环境疾病。我们前期研究发现，肝癌微环境CD4+CD25+FOXP3+调节性T 淋巴细胞（Treg）与肝癌侵袭转移特性及不良预后密切相关。我们推测除已知的免疫抑制效应,Treg还可直接促进肝癌侵袭潜能：Treg与肝癌细胞共培养的实验结果支持这一推测。本研究从微环境的角度，以Treg为代表，研究免疫微环境对肝癌侵袭转移潜能的直接影响、STAT3在其中的关键作用以及利用信号通路发现者芯片探索起作用的其他潜在信号分子机制。通过体外细胞共培养、体内共移植和机制研究，拟阐明Treg直接促进肝癌生长和侵袭转移，两者之间存在一个正反馈调节。打破这一恶性循环不仅降低/逆转肝癌侵袭转移潜能，而且攻破微环境免疫抑制网路，从而减少肝癌的复发转移。

结项摘要

本项目严格按照既定的研究计划，圆满完成研究目标，主要成果有：.1、阐明了调节性T细胞（Treg）在肝癌微环境的分布特征：在外周血、癌旁肝和肝癌癌内的三处不同微环境中, Treg表型与分布截然不同；Treg浸润程度与肝癌的恶性侵袭特征显著相关,提示Treg具有促进肝癌侵袭的作用；不同麻醉方法对围手术期外周Treg数目、比例和功能的影响显著。.2、阐明了癌内Treg的特异性的功能及分子标记：对比肝癌和癌旁肝的Treg全基因表达谱发现，癌内Treg相对于癌旁肝Treg共有1032个基因表达上调； PATHWAY显示有7条上调通路；GO显示有431条GO条目上调。其中RANK-RANKL和IL6-IL-6R信号通路，在Treg促进肝癌侵袭中起重要作用。.3、发现Treg通过“细胞因子和细胞接触机制”促进肝癌侵袭：癌内Treg分泌的免疫抑制因子IL-17、IL-10和TGF-β1在Treg促进肝癌侵袭作用中发挥着关键性的作用； Treg和肝癌细胞之间的cell-cell contact也是Treg促进肝癌侵袭的重要方式。.4、发现“IL-17→AKT→IL-6→JAK2/STAT3通路”在Treg促进肝癌侵袭中的重要作用：Treg分泌的IL-17对通过其受体IL-17RA直接作用于肝癌细胞。IL-17通过活化AKT来激活IL-6的转录和表达, IL-6进一步活化STAT3及STAT3的下游的IL-8、VEGF、MMP2，进而加速肿瘤的血管形成、中性粒细胞浸润和组织侵袭。.5、发现索拉非尼对肝癌细胞STAT3通路的特异性阻断，因此，借此可阻断Treg对肝癌侵袭性的促进作用：索拉非尼通过阻断 MEK/ERK/STAT3（S727位点）通路，和PI3K/AKT/STAT3 （Y705位点）通路，以抑制STAT3的磷酸化和激活，从而抑制肝癌细胞的生长和侵袭. .6、完善了免疫磁珠分选平台：通过酶消化法、Percoll梯度离心法、auto MACS磁珠分选仪，可获取高纯度的微环境细胞；完善了体内外微环境细胞相互作用研究平台：体外—Matrigel胶混合培养、Transwell上下室共培养模型；体内—微环境细胞和癌细胞共接种模型、癌细胞原位接种+微环境细胞尾静脉注射模型。.7、发表标注资助的SCI 论文10篇（第一作者8篇）、第一作者英文综述1篇。

项目成果

期刊论文数量（18）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
大鼠小体积肝移植模型的建立及技术改进
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国临床医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    宋康;丁振斌;吴志全;樊嘉;高强;周俭;贺轶锋;孙琦蛮;杨国欢;史颖弘;肖永胜;谭长军
  • 通讯作者：
    谭长军
Prognostic significance and clinical relevance of Sprouty 2 protein expression in human hepatocellular carcinoma
Sprouty 2蛋白表达在人肝细胞癌中的预后意义和临床相关性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Hepatobiliary and Pancreatic Diseases International
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Song, Kang;Gao, Qiang;Zhou, Jian;Qiu, Shuang-Jian;Huang, Xiao-Wu;Wang, Xiao-Ying;Fan, Jia
  • 通讯作者：
    Fan, Jia
小肝癌的规范化治疗路径
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国实用外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    樊嘉;史颖弘;高强
  • 通讯作者：
    高强
Cell Line Misidentification: The Case of the Chang Liver Cell Line
细胞系错误识别：Chang 肝细胞系案例
  • DOI：
    10.1002/hep.24475
  • 发表时间：
    2011-11-01
  • 期刊：
    HEPATOLOGY
  • 影响因子：
    13.5
  • 作者：
    Gao, Qiang;Wang, Xiao-Ying;Fan, Jia
  • 通讯作者：
    Fan, Jia
IL-17 induces AKT-dependent IL-6/JAK2/STAT3 activation and tumor progression in hepatocellular carcinoma.
IL-17 诱导肝细胞癌中 AKT 依赖性 IL-6/JAK2/STAT3 激活和肿瘤进展
  • DOI：
    10.1186/1476-4598-10-150
  • 发表时间：
    2011-12-15
  • 期刊：
    Molecular cancer
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Gu FM;Li QL;Gao Q;Jiang JH;Zhu K;Huang XY;Pan JF;Yan J;Hu JH;Wang Z;Dai Z;Fan J;Zhou J
  • 通讯作者：
    Zhou J

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    --
  • 作者：
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  • 发表时间：
    --
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  • 发表时间：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张妍;王淑平;时鹏;高强
  • 通讯作者：
    高强

其他文献

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高强的其他基金

神经-内分泌-代谢网络对肝癌免疫微环境的影响及干预研究
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相似国自然基金

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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