多模影像分析联合多组学策略解析肝癌时空异质性的研究

Intratumor heterogeneity, which fosters tumor evolution, is a key challenge in cancer management. Our previous data have provided deep insight into the spatial/temporal evolution of tumor cells and their interaction with the microenvironment in hepatocellular carcinoma. As we attempt to forecast evolution and proactively manage a dynamic HCC genome and its microenvironment, it is far from enough to just rely on tumor biopsy and sequencing analysis. How could we infer the dynamic intratumor heterogeneity of HCC using non-invasive and real-time methods? In this regard, our preliminary data have showed that quantitative radiomics approach was able to recapculate intratumor heterogeneity, relate to drive mutations and predict patient post-operative prognosis in HCC. Analyzing whole slide pathological image by artifical intellegence could bring additional information on radiomics based heterogenetiy. Notably, we established an in-house platform that could apply in vivo multiplexing to decode intratumor heterogeneity of druggable genes in living mice by using multiple-wavelength NIR-II probes. Thus, it is reasonalbe to speculate that a combination of multi-modality medical images and multi-omics to illustrate spatial and temporal heterogeneity of hepatocellular carcinoma is of great value to provide a non-invasive and real-time decoding of intratumor heterogeneity in HCC. Such studies may allow new insights into the processes generating diversity and how constraints to tumor evolution may be exploited, permitting proactive clinical management and prognostication of HCC.

异质性是肿瘤难以治愈的最主要障碍之一，申请人前期在细胞和分子水平初步阐明了肝癌时空异质性的规律。准确把握肝癌的时空异质性，仅依赖于“活检+测序”等耗时、有创的方法，无法兼顾肿瘤内部的每个位点，也无法获取每个病灶，如能开发实时无创的可视化评估策略，必将事半功倍。针对这一问题，申请团队前期的预实验结果显示，影像组学特征可一定程度反应肝癌内部异质性、预测肝癌的基因突变和临床预后，在此基础上叠加的病理组学特征准确性更高，并借助近红外荧光纳米探针实现了多个生物标志物的在肿瘤活体、原位、实时多重检测。我们因此推测：如能有效的综合影像组学、病理组学和分子影像学的独特优势，借助多模态多靶点分子探针技术和融合成像分析，将提供肝癌的解剖结构、功能代谢、生理病理和分子细胞水平的时空动态信息，高精度的实现肝癌异质性“黑匣子”的可视化和量化评估，为肝癌的临床诊疗、预后预测和实验研究提供精准实用的指导。

肝癌是异质性最高的肿瘤之一，肝癌异质性不仅来源于癌细胞本身的动态变化，更是肿瘤微环境与癌细胞互相作用的结果。综合影像组学、病理组学和分子影像学的分析，结合肝癌基因组、转录组和免疫细胞组学的数据，高精度的实现肝癌异质性的可视化和量化评估，有可能可为肝癌的临床诊疗和实验研究提供精准实用的指导。基于此，在本项目的资助下，我们综合基因组、转录组、蛋白质组、磷酸化蛋白质组和微生物组等多组学数据及分子病理图像，首次系统性绘制了肝癌及肝内胆管癌的多维分子图谱，为肝癌及肝内胆管癌的发生发展机制、精准分子分型、预后判断和个性化治疗策略提供了新思路。利用肝癌数字化病理切片，通过人工标注、ResNet18卷积神经网络区分肿瘤组织、癌旁正常肝组织、间质组织和出血坏死组织；通过弱监督学习，建立“肿瘤风险评分(TRS)”预测系统，其预测效率超过TNM临床分期，能筛选出TNM早期患者中预后较差者；利用热图成像技术，发现炎症细胞的浸润和内皮微血管化与患者预后相关；结合这些多组学数据，发现TRS与记忆性T细胞、FAT3突变等相关；并通过大样本多中心验证了微环境三级淋巴结（TLS）特征的预后价值和临床指导意义，揭示了TLS的多组学相关性，并提出了基于TLS微环境发布特征的免疫分型和预后预测系统。此外，通过结合免疫基因组、高通量流式、单细胞测序等大数据，阐明了肝癌免疫微环境细胞全景特征及其时空分布异质性，并鉴定了新的T细胞和巨噬细胞亚群，揭示了肝癌的克隆起源与免疫逃逸机制的异质性特征。这些结果具有重要的临床意义和科学价值，为理解肝癌异质性作出了重要贡献。在本项目的资助下共发表SCI论文12篇（标注资助），项目负责人为第一/通讯（含共同）资助，申请发明专利4项，项目负责人高强获得2019年长江学者奖励计划特聘教授及2019年上海市优秀学术带头人的进一步资助。

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