锌调控Nrf2相关基因表型预防老年糖尿病内皮功能障碍的研究

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基本信息

  • 批准号：
    81470061
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    30.0万
  • 负责人：
    王越晖
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    H1902.衰老相关疾病
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Incidence of geratic diabetic cardiovascular complications has a significant increase with accelerating aging population. Endothelial dysfunction is the initial factor in diabetic vascular complications. Oxidative stress is recognized as an important factor in diabetic endothelial dysfunction .The nuclear factor-erythroid 2-related(Nrf2) can regulate many antioxidant genes resist oxidative stress. We found that the proteasome inhibitors could inhibit degradation of Nrf2,increase of transcriptional activity and up-regulation of antioxidant genes,which play a protective role in diabetic myocardium . We also found that Zinc (Zn) is involved in antioxidant defence. Supplement of Zn in diabetic mice , which could reverse aortic oxidative stress, inflammation and remodeling.Therefore,the secific hypothesis of this project is that Zn can up-regulate endothelial Nrf2 expression and function,regulate phenotypes of Nrf2 downstream antioxidant genes, to provide a significant protection from geratic diabetes induced endothelial dysfunction. We will use cultured endothelial cells , type Ⅱ aging diabetic mice and Nrf2 knockout mice, analyze the pivotal role of Nrf2 in protection of diabetic endothelial dysfunction,identify the mechanism of Zn proteciton of diabetic endothelial dysfunction. This project will provide rational for Zn to be used in clinics and provide the potential induction of Nrf2 in protection of diabetic complications.
人口老龄化进程加快，老年糖尿病心血管并发症发病率显著增加。内皮功能障碍是糖尿病血管并发症的始动因素，氧化应激是糖尿病内皮功能障碍的主要原因，NF-E2相关因子（Nrf2）可以调控多种抗氧化基因抵抗氧化应激。我们发现，蛋白酶体抑制剂可抑制心肌Nrf2降解减少、转录活性增加并上调抗氧化基因发挥对糖尿病心肌的保护作用。我们还发现锌（Zn）参与抗氧化作用，给糖尿病小鼠补锌，可通过上调Nrf2逆转糖尿病主动脉的氧化损伤、炎症反应及血管重塑。因此，我们推测，Zn可能通过上调老年糖尿病内皮细胞Nrf2及下游的抗氧化基因表型发挥对老年糖尿病内皮功能的保护作用。本课题拟采用培养的内皮细胞，Ⅱ型老龄糖尿病动物模型，利用Nrf2基因敲除鼠，层层解析Nrf2在糖尿病内皮功能障碍中的作用，明确Zn发挥糖尿病内皮保护的作用机制，为临床应用Zn诱导Nrf2防治糖尿病内皮功能障碍进而防治糖尿病心血管并发症提供理论依据。

结项摘要

血管内皮细胞的改变与诸多疾病的发生和发展密切相关，内皮细胞功能障碍是老年糖尿病血管并发症的中心环节，而氧化应激是内皮细胞功能障碍的主要致病因素。因此，通过调控抗氧化基因表型的变化增强内皮细胞的抗氧化能力，进而防治老年糖尿病内皮功能障碍，减少糖尿病血管并发症的发生与进展具有重要意义。而NF-E2相关因子（Nrf2）可以调控多种抗氧化基因抵抗氧化应激。应用体外培养的内皮细胞分别添加不同剂量的锌（Zn），利用不同的实验手段，证实了Zn可通过调控Nrf2及其下游的抗氧化基因对抗内皮细胞的氧化应激。给予糖尿病或肥胖动物模型以不同剂量的Zn，研究Zn对Nrf及下游抗氧化基因及金属硫蛋白(MT)的变化，明确了Nrf2在糖尿病大血管病变中的重要作用，并阐明了Nrf2在Zn对糖尿病血管并发症中的关键作用。补Zn可以上调Nrf2及下游的抗氧化剂及MT的表达而缓解肥胖诱发的大血管病变，明确了Zn通过上调Nrf2调控多种抗氧化剂发挥对糖尿病血管病变的保护作用。因此，通过层层解析Nrf2在糖尿病内皮功能障碍中的作用，明确Zn发挥糖尿病内皮保护的作用机制， 将Zn作为Nrf2激动剂上调老年心脏Nrf2表达水平，安全有效地防治老年性糖尿病内皮功能障碍，从而防治糖尿病血管并发症，具有重要的临床意义和良好的应用前景。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
二肽基酶抑制剂对合并冠心病的老年糖尿病患者巨噬细胞移动抑制因子的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    中国老年学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王炳棋;王越晖
  • 通讯作者：
    王越晖
Metallothionein Prevents Age-Associated Cardiomyopathy via Inhibiting NF-kappaB Pathway Activation and Associated Nitrative Damage to 2-OGD.
金属硫蛋白通过抑制 NF-kappaB 通路激活和相关的 2-OGD 硝基损伤来预防年龄相关性心肌病。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    Antioxid Redox Signal
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Tan, Yi;Wei, Tiemin;Cai, Lu;Jin, Litai
  • 通讯作者：
    Jin, Litai
From the Cover: Zinc Deficiency Worsens and Supplementation Prevents High-Fat Diet Induced Vascular Inflammation, Oxidative Stress, and Pathological Remodeling
封面文章：缺锌会恶化，补充锌可以预防高脂肪饮食引起的血管炎症、氧化应激和病理重塑。
  • DOI：
    10.1093/toxsci/kfw110
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    TOXICOLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Chen, Jun;Wang, Shudong;Tan, Yi
  • 通讯作者：
    Tan, Yi
Myocardial redox status, mitophagy and cardioprotection: a potential way to amend diabetic heart?
心肌氧化还原状态、线粒体自噬和心脏保护：改善糖尿病心脏的潜在方法？
  • DOI：
    10.1042/cs20160168
  • 发表时间：
    2016-09-01
  • 期刊：
    CLINICAL SCIENCE
  • 影响因子：
    6
  • 作者：
    Bai, Tao;Wang, Fan;Cai, Lu
  • 通讯作者：
    Cai, Lu
糖尿病心肌病及潜在的干预
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    临床荟萃
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王越晖;王哲;刘佳;蔡露
  • 通讯作者：
    蔡露

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高迁移率族蛋白1与心血管疾病研究进展
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
    --
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    --
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  • 通讯作者：
    王越晖
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    卢义;代俊婷;王越晖;曲鹏
  • 通讯作者：
    曲鹏

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王越晖的其他基金

锌转运、代谢与金属硫蛋白基因多态性对老年糖尿病心血管并发症影响的前瞻性研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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