IgG亚型对落叶型天疱疮Dsg1自身抗体致病性的影响及机制

While the subclass of immunoglobulin G (IgG1, 2, 3, 4) is critical for their effector functions (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, complement-dependent cytotoxicity, etc), little is known about its impact on the pathogenicity of autoantibodies. The anti-Dsg1 autoantibodies in pemphigus foliaceus patients have been demonstrated to be clearly pathogenic and are mainly IgG4, suggesting a potential link between the IgG subclass and pathogenicity. In preliminary study, we developed a novel adult mouse model of pemphigus foliaceus, and observed that anti-Dsg1 monoclonal antibodies of different IgG subclasses have very different pathogenicity; we also observed that an association between the IgG subclass distribution of anti-Dsg1 autoantibodies and disease severity in pemphigus foliaceus patient. In this project, we propose to: 1) elucidate whether the IgG subclass impacts on pathogenicity of various anti-Dsg1 autoantibodies of pemphigus foliaceus patients; 2) to elucidate the mechanism of action how IgG subclass impacts on pathogenicity of anti-Dsg1 autoantibodies; 3) to elucidate whether anti-Dsg1 autoantibodies of different binding epitopes and IgG subclasses correlate with clinical features of pemphigus foliaceus, and whether they can be used as a biomarker for diagnosis or prognosis. These study will deepen the understanding of the structure feature, function and mechanism of action of anti-Dsg1 autoantibodies in pemphigus pathogenesis, and likely provide new clues for developing new therapies.

人类免疫球蛋白G亚型（IgG1、2、3和4）对抗体的效应功能（如细胞介导和补体依赖的细胞毒作用）和调控功能（如免疫信号分子阻断或激活）都具有关键影响，但对自身抗体的致病性的影响却知之甚少。落叶型天疱疮病人的Dsg1自身抗体具有明确的致病性并以IgG4亚型为主，提示其IgG亚型与致病性相关。在前期工作中，我们构建了新的落叶型天疱疮成年鼠模型，观察到不同IgG亚型的Dsg1单克隆抗体具有不同的致病性，而且Dsg1自身抗体的IgG亚型分布和病人发病严重程度相关。本项目拟进一步：1）确定IgG亚型是否影响不同类型的落叶型天疱疮Dsg1自身抗体的致病性；2）阐明IgG亚型对Dsg1自身抗体致病性的影响机制；3）明确病人Dsg1自身抗体的IgG亚型及识别表位与疾病临床表征之间的关系、能否用作诊断预后标志物。这些研究将加深对落叶型天疱疮Dsg1自身抗体的结构、功能及作用机制的认识，为研发新疗法提供思路。

人类免疫球蛋白G亚型（IgG1、2、3和4）对抗体的效应功能（如细胞介导或和补体依赖的细胞毒作用）和调控功能（如免疫检查点阻断或激活）都具有关键影响，但对自身抗体的致病性的影响却知之甚少。落叶型天疱疮病人的Dsg1自身抗体具有明确的致病性并且以IgG4亚型为主，提示其IgG亚型与致病性相关。在本研究中，我们提出：1）确定IgG亚型是否影响不同类型的落叶型天疱疮Dsg1自身抗体的致病性；2）阐明IgG亚型对Dsg1自身抗体致病性的影响机制；3）明确病人Dsg1自身抗体的IgG亚型及识别表位与疾病临床表征之间的关系、能否用作诊断预后标志物。我们发现Fc-FcγR相互作用能够抑制致病性抗Dsg1自身抗体诱导的皮损。我们的研究支持抗Dsg1抗体能够通过FcγR介导的效应功能，促进凋亡角质细胞的清除，从而减轻致病性Dsg1抗体诱导的皮损。通过对落叶型天疱疮临床样本的分析，我们发现IgG亚型（IgG1和IgG4）是抗Dsg1抗体的主要区别，而非抗原结合表位，提示IgG亚型的不同是抗Dsg1自身抗体的关键区别。此外，我们通过研究血栓性血小板减少性紫癜模型中抗ADAMTS13抗体的致病性，发现在不同IgG4介导的自身免疫疾病中，自身抗体的FcγR结合能力对其致病性存在不同的影响，跟免疫复合物清除产生的生理影响有关。我们进一步发现非致病性抗体也可能通过FcγR介导的效应功能，促进凋亡角质细胞的清除，从而减轻致病性Dsg1抗体诱导的皮损。这些研究加深了对落叶型天疱疮Dsg1自身抗体的结构、功能及作用机制的认识，为研发新疗法提供了思路。在此基础上，我们发表了一篇中科院一区SCI论文（Elife. 11:e76223.），申请了一项专利专利（李福彬等：抗Dsg1抗体及其应用（中国专利申请号： 202011408005.X））。

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