BMPs调控Mef2C-ECR5-SOST转录轴的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81371171
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    白丁
  • 依托单位：
    四川大学
  • 学科分类：
    H1507.牙缺损、缺失修复及牙颌畸形的矫治
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Efficient alveolar bone remodeling is the biological basis for safe and rapid orthodontic tooth movement. As an extracellular antagonist of Wnt signaling pathway, Sclerostin/SOST plays an important regulatory role in bone remodeling process, and is controlled by bone morphogenic proteins (BMPs). However, the exact molecular mechanism involved is still undefined. Recent studies reported that myocyte enhancer factor 2C (Mef2C) could regulate SOST expression via evolutionarily conserved regions 5 (ECR5). Our previous studies found that conditional knockout of BMP receptor type IA (BMPR1A) in osteoblasts led to significant down-regulation of SOST and Mef2C expression. In order to explore the mechanism involved in the regulation of BMPs on SOST expression, we plan to establish the mouse model of conditional knockout of BMPR1A in osteocytes by mating SOST-Cre mice with BMPR1Aflox/flox mice, and investigate the expressions of various signaling molecules of BMP pathway and Mef2C-ECR5-SOST transcriptional axis both in vitro and in vivo. The successful implementation of this project would unveil the crosstalk between BMP pathway and Wnt pathway, which might be helpful to the effective interference of bone remodeling by targeted promotion or inhibition of Mef2C-ECR5-SOST transcriptional axis, and brings about new approaches to facilitating alveolar bone remodeling during treatment of orthodontics and bone-loss diseases.
牙槽骨骨重塑是正畸牙移动的生物学基础。Wnt通路的拮抗剂骨硬化蛋白（Sclerostin/SOST）在骨重塑中扮演重要角色，其表达受BMP信号通路调控，但具体分子机制尚不清楚。研究表明，肌细胞增强因子2C（Mef2C）能通过增强子ECR5调节SOST表达，而敲除成骨细胞的 BMP1型受体A（BMPR1A），SOST与Mef2C的表达均下调。本课题以Mef2C为切入点，拟构建骨细胞特异性BMPR1A敲除小鼠，同时对骨细胞株MLO-A5进行基因转染和RNA干扰，检测BMP-Smad通路和Mef2C-ECR5-SOST转录轴各级信号分子的表达，以探索BMPs调节SOST表达的分子机制。本课题的成功实施，将揭示BMP通路与Wnt通路之间的串话机制，可望通过靶向干预Mef2C-ECR5-SOST转录轴来调节骨重塑进程，对实现BMPs在安全、高效的正畸牙移动和骨缺失类疾病治疗中的转化应用具有重要意义。

结项摘要

牙槽骨骨重塑是正畸牙移动的生物学基础。Wnt 通路的拮抗剂骨硬化蛋白（Sclerostin/SOST）在骨重塑中扮演重要角色，其表达受BMP 信号通路调控，但具体分子机制尚不清楚。研究表明，本课题研究发现：（1）BMPs可以上调Saos-2细胞株的SOST表达水平，SOST表达量在BMPs浓度为30ng/ml时达到最高。而在不同时间段中，加入BMPs 3h后SOST的表达量最高。（2）BMPs的拮抗剂Noggin以及BMP受体拮抗剂Dorsomorphin均能抑制BMPs对SOST的上调作用。而非BMP-smad通路抑制剂SB2022190并不能抑制BMPs对SOST的上调作用。（3）采用腺病毒转染过表达smad-1后，Saos-2细胞的SOST表达显著增加，而慢病毒转染过表达smad-6后，Sao-2细胞的SOST表达显著降低。（4）TGF-β3能够提高小鼠BMSCs的迁移能力，其效果等同于SDF-1。（5）TGF-β3相对于SDF-1，能够显著提高小鼠BMSCs的成骨分化活性。（6）SOST敲除小鼠BMSCs的迁移能力与成骨分化能力与WT小鼠没有显著差异。本研究首次揭示了BMPs调控SOST表达是通过经典的BMP-smad通路，而不是非经典的BMP-MAPK通路。同时还发现了TGF-β3不仅能够提升BMSCs迁移能力还能增强其成骨向分化能力。实验结果对于SOST的调控机制有了进一步的补充，对实现BMPs 在安全、高效的正畸牙移动和骨缺失类疾病治疗中的转化应用具有重要意义。研究结果也提示TGF-β3可以作为一种较理想的细胞因子运用于组织工程的骨组织再生修复方面。本课题研究成果弓撰写论文10篇（已发表8篇）。培养博士研究生5名，硕士研究生4名。整个课题研究达到预期目标。.关键词：骨形态发生蛋白，骨硬化蛋白，转化生长因子β3，骨髓间充质干细胞

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Expression analysis of alpha-smooth muscle actin and tenascin-C in the periodontal ligament under orthodontic loading or in vitro culture.
正畸负荷或体外培养下牙周膜中α-平滑肌肌动蛋白和腱蛋白-C的表达分析。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    International Journal of Oral Science
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Tian, Ye;Jing, Yan;He, Yao;Han, Xiang-Long
  • 通讯作者：
    Han, Xiang-Long
Expression analysis of α-smooth muscle actin and tenascin-C in the periodontal ligament under orthodontic loading or in vitro culture.
正畸加载或体外培养牙周膜中α-平滑肌肌动蛋白和腱蛋白-C的表达分析
  • DOI：
    10.1038/ijos.2015.26
  • 发表时间：
    2015-12-18
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF ORAL SCIENCE
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Xu, Hui;Bai, Ding;Ruest, L-Bruno;Feng, Jian Q.;Guo, Yong-Wen;Tian, Ye;Jing, Yan;He, Yao;Han, Xiang-Long
  • 通讯作者：
    Han, Xiang-Long
Effect of SOST gene deletion on the progression of renal interstitial fibrosis in obstructive kidney injury
SOST基因缺失对梗阻性肾损伤肾间质纤维化进展的影响
  • DOI：
    10.3109/0886022x.2015.1077323
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Renal Failure
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Wang Lu-Fei;Wu Hao;Xu Yang;Deng Meng;Han Xiang-Long;Bai Ding
  • 通讯作者：
    Bai Ding
Sclerostin Promotes Bone Remodeling in the Process of Tooth Movement.
硬化蛋白促进牙齿移动过程中的骨重塑
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0167312
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Shu R;Bai D;Sheu T;He Y;Yang X;Xue C;He Y;Zhao M;Han X
  • 通讯作者：
    Han X
Expression of an active Galphas mutant in skeletal stem cells is sufficient and necessary for fibrous dysplasia initiation and maintenance
骨骼干细胞中活性 Galphas 突变体的表达对于纤维异常增殖的启动和维持是充分且必要的
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
  • 影响因子：
    11.1
  • 作者：
    Xuefeng Zhao;Peng Deng;Ramiro lglesias-Bartolome;Panomwat Amornphimoltham;Dana J. Steffen;Yunyun Jin;Alfredo A. Molinolo;Luis Fern;ez de Castro;Diana Ovejero;Quan Yuan;Qianming Chen;Xianglong Han;Ding Bai;Susan S. Taylor;Yingzi Yang;Michael T. Collins;J
  • 通讯作者：
    J

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  • 通讯作者：
    白丁

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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