LRP16调控NFkB的分子机制及其在乳腺癌中的研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81071617
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    韩为东
  • 依托单位：
    中国人民解放军总医院
  • 学科分类：
    H1801.肿瘤病因
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

NF-kB过度激活是雌激素反应性乳腺癌进展重要的分子基础，但NF-kB过度激活的分子机制未明。LRP16是我们实验室发现的一个雌激素受体a反应性基因，其表达水平与乳腺癌进展密切关联。近期，我们研究组证实了LRP16与NF-kB亚单位p65之间的相互作用关系，并发现LRP16增强了TNFa刺激的NF-kB信号活性，抑制LRP16表达促进TNFa诱导的细胞凋亡，提示LRP16是调控NF-kB信号活性的辅激活因子。本项目将：1）细化研究LRP16/NF-kB转录复合体之间的相互作用，阐明LRP16调控NF-kB信号活性的分子机制；2）在雌激素反应性乳腺癌细胞中研究雌激素受体a信号通路是否通过LRP16增强了NF-kB信号的过度激活，并对这一分子联系在乳腺癌组织标本中加以验证。本项目研究的意义不仅在于识别一个新的NF-kB功能活性调控因子，更重要的是通过LRP16将雌激素与NF-kB信号联系起来。

结项摘要

本项目中，我们发现LRP16通过与p65相互作用参与NF-kappaB转录复合体的形成。使用RNA干扰技术抑制细胞内源性的LRP16表达可以显著降低细胞因子诱导的NF-kappaB活性及其下游靶基因mRNA表达水平。进一步的机制研究显示LRP16并不影响TNF-alpha诱导的NF-kappaB入核，但是可以影响NF-kappaB转录复合体的形成或者稳定性。此外抑制LRP16的表达可以增加细胞对于TNF-alpha诱导凋亡的敏感性。在临床组织标本的研究中，我们进行了LRP16表达水平与NF-kappaB转录活性的关联性研究，发现LRP16的表达水平与NF-kappaB的转录活性呈正相关。总之，本项目识别了LRP16在细胞因子诱导的NF-kappaB转录激活中的重要作用，与肿瘤细胞中NF-kappaB的异常激活存在密切联系。另外，我们还发现LRP16可以与PARP1等蛋白存在相互作用，并且在IKKγ的磷酸化与SUMO化中发挥重要作用，在此基础上，我们对其机制进行了深入研究，发现LRP16通过组成性的与PARP1、IKKγ、Ku70、Ku80相互作用从而介导双链DNA断裂特异性的激活NF-kappaB。因此本项目研究识别了LRP16在细胞因子和DNA损伤诱导NF-kappaB激活过程中的不同作用机制，但均十分重要，提示其在肿瘤治疗抵抗中的重要价值，下一步值得从临床角度进一步判定。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
NF-κB介导肿瘤细胞辐射抵抗的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    现代肿瘤医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马晓星;孟元光;韩为东
  • 通讯作者：
    韩为东
抑制LRP16基因的表达显著下调TNF-α介导的NF-κB转录活性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    中国生物化学与分子生物学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李小雷;伍志强;马晓星;赵亚力;韩为东
  • 通讯作者：
    韩为东
Long Noncoding RNAs: Insights from Biological Features and Functions to Diseases
长非编码 RNA：从生物学特征和功能到疾病的见解
  • DOI：
    10.1002/med.21254
  • 发表时间：
    2013-04-01
  • 期刊：
    MEDICINAL RESEARCH REVIEWS
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Li, Xiaolei;Wu, Zhiqiang;Han, Weidong
  • 通讯作者：
    Han, Weidong
The macrodomain family: Rethinking an ancient domain from evolutionary perspectives
宏域家族：从进化的角度重新思考一个古老的领域
  • DOI：
    10.1007/s11434-013-5674-9
  • 发表时间：
    2013-03
  • 期刊：
    Chinese Science Bulletin
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Li XiaoLei;Wu ZhiQiang;Han WeiDong
  • 通讯作者：
    Han WeiDong
The macro domain protein family: Structure, functions, and their potential therapeutic implications
宏域蛋白家族：结构、功能及其潜在的治疗意义
  • DOI：
    10.1016/j.mrrev.2011.03.001
  • 发表时间：
    2011-05-01
  • 期刊：
    MUTATION RESEARCH-REVIEWS IN MUTATION RESEARCH
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Han, Weidong;Li, Xiaolei;Fu, Xiaobing
  • 通讯作者：
    Fu, Xiaobing

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  • DOI：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孟元光;韩为东;赵亚力,黄柯
  • 通讯作者：
    赵亚力,黄柯
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
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LRP16转基因小鼠的繁殖与鉴定
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李小雷;李祥;梅倩;韩为东
  • 通讯作者：
    韩为东

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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