肝癌细胞中Aurora-A基因过表达的转录调控机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30901440
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    王锐
  • 依托单位：
    南京大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

Aurora-A是近期发现的丝氨酸/苏氨酸激酶新家族(Aurora家族)一个主要分子，在多种恶性肿瘤细胞中包括肝癌细胞中呈高表达状态。课题组前期研究表明：Aurora-A基因的表达水平与肝癌患者的临床分期及其预后密切相关，阻断其表达可有效逆转肿瘤细胞恶性生物学表型，显示了其作为肿瘤生物治疗靶点的潜在应用价值。然而，恶性肿瘤细胞中Aurora-A基因过表达的调控机理至今未见系统报道。本课题拟在前期成功克隆并鉴定了Aurora-A基因启动子核心活性区域的基础上，利用生物信息学技术预测核心启动子区转录因子的结合序列，应用凝胶阻滞、染色质免疫共沉淀、位点突变、RNA干涉等方法筛选并验证肝癌细胞中调控Aurora-A基因过表达的关键转录因子，为阐明Aurora-A功能异常的分子机制提供实验依据，并为发掘肝癌诊治新靶点奠定理论基础。

结项摘要

Aurora-A(又名STK15)是新近发现的丝氨酸/苏氨酸家族一个重要分子，前期的研究结果均表明： Aurora-A基因的过表达与肝癌发生、发展、预后及化疗耐药密切相关。然而，Aurora-A基因在肝癌细胞中过表达的转录调控机理尚未系统阐明，本课题分为以下几个部分进行：第一部分：生物学预测Aurora-A基因启动子区及可能存在的转录因子结合位点： Aurora-A基因启动子的全长序列1839个核苷酸。第二部分：筛选并验证Aurora-A基因核心启动子区并预测可能的转录因子结合位点：提取肝细胞癌细胞中基因组DNA，构建不同突变型启动子荧光素酶报告基因载体，通过双重荧光素酶活性检测试验发现： Aurora-A基因启动子的核心区位于-415～-189区域，应用PROSCAN Version 2.0软件分析核心启动子区域获得缺氧诱导因子(HIF-1α)、Sp-1和E2F3结合位点。第三部分：运用染色质免疫共沉淀和凝胶阻滞试验筛选与Aurora-A启动子区肝癌细胞内结合的转录因子，结果发现：HIF-1α和Sp-1均可以与Aurora-A启动子核心区直接结合。第四部分：缺氧环境下培养HepG2和Hep3B细胞，分别检测细胞中HIF-1α和Aurora-A蛋白表达，结果发现：缺氧可以显著诱导肝癌细胞中HIF-1α和Aurora-A蛋白表达；接着运用免疫组化方法检测肝癌组织中Aurora-A和HIF-1α蛋白的表达并进行相关性分析，组织学水平获得Aurora-A与HIF-1α表达的正相关性。第五部分：运用荧光素酶活性、染色质免疫共沉淀和位点突变试验验证HIF-1α和Aurora-A结合的准确位点；第六部分：细胞学水平验证HIF-1α通过转录激活Aurora-A表达从而调控肝癌细胞的多种恶性表型，包括增殖、凋亡、侵袭及转移等。同样运用上述方法我们还验证了Sp-1参与转录调控肝癌细胞中Aurora-A表达的分子机制。在本项目资助下，已发表SCI收录论著2篇《Oncogene》和《Mol Med》；1篇被SCI收录论著接受《BMC Cancer》，待发表过程中；另外一篇SCI收录论著目前在修改过程中，目前在进行功能学补充(Major revision)《Cancer Lett》。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MicroRNA-451 functions as a tumor suppressor in human non-small cell lung cancer by targeting ras-related protein 14 (RAB14)
MicroRNA-451 通过靶向 ras 相关蛋白 14 (RAB14) 作为人类非小细胞肺癌的肿瘤抑制因子
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  • 发表时间：
    2011-06-01
  • 期刊：
    ONCOGENE
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    Wang, R.;Wang, Z-X;Chen, L-B
  • 通讯作者：
    Chen, L-B
Identification of ING4 (Inhibitor of Growth 4) as a Modulator of Docetaxel Sensitivity in Human Lung Adenocarcinoma
鉴定 ING4（生长抑制剂 4）作为人肺腺癌多西紫杉醇敏感性调节剂
  • DOI：
    10.2119/molmed.2011.00230
  • 发表时间：
    2012-05-01
  • 期刊：
    MOLECULAR MEDICINE
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Wang, Rui;Huang, Jiayuan;Chen, Longbang
  • 通讯作者：
    Chen, Longbang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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