组蛋白乙酰化修饰对cTnI基因表达和心脏功能的作用

Cardiac diastolic dysfunction is a major issue of cardiovascular diseases. Studies confirmed that cardiac troponin I (cTnI) plays a critical role in the regulation of cardiac functions, especially diastolic function; deficiency or low expression of cTnI may result in heart diastolic dysfunction. However, the mechanisms of cTnI expression regulation are still not clear. In our previous studies, we found that a lower expression of cTnI and a hypoacetylation of histone3 near its key-cis elements in cardiac diastolic dysfunction models, the hypoacetylation of histone3 may be caused by reduced binding levels of HDAC1. Therefore, the hypothesis of our proposal is that HDAC1 plays a crucial role in histone acetylation modification regulated cTnI decrease in cardiac diastolic dysfunction models. In order to confirm the hypothesis, we are planning to use our cardiac diastolic dysfunction mouse models to investigate the following specific aims: 1) to determine the histone acetylation levels of cTnI and the key HATs/HDACs enzymes in diastolic dysfunction mice; 2) to demonstrate the key role of HDAC1 and/or other enzymes in cTnI decrease; 3) to explore the histone acetylation intervention targets that may improve cardiac diastolic function. The data from this study will provide us with novel scientific evidence on the roles of epigenetic regulation on the development of diastolic dysfunction, which may be potential intervention targets for the prevention and treatment of certain cardiovascular diseases.

心肌肌钙蛋白I（cTnI）是心脏舒缩功能的重要心肌纤维蛋白，人群及动物研究发现cTnI基因低表达可致心脏舒张功能障碍，但其机理不明。前期研究发现cTnI降低的小鼠出现舒张功能受损，可能与HDAC1参与的cTnI启动子关键元件组蛋白低乙酰化有关。因此提出科学假设：HDAC1介导组蛋白乙酰化调控cTnI基因低表达致心脏舒张功能障碍。我们将利用ChIP、CoIP等方法检测舒张功能障碍模型小鼠cTnI启动子关键元件组蛋白H3及其赖氨酸位点乙酰化水平，HATs/HDACs亚型与关键元件及Sp1、GATA、Mef2家族转录因子结合水平，来筛选参与调控cTnI低表达的乙酰化修饰酶；采用过表达及敲低方法干预HDAC1及其他可能关键酶，阐明模型小鼠cTnI低表达的组蛋白乙酰化修饰机制；以关键酶为干预靶点，通过上调cTnI表达而改善舒张功能，为利用表观遗传防治心脏舒张功能障碍的转化医学研究提供重要理论依据。

心肌肌钙蛋白I（cTnI）是心脏舒缩功能的重要心肌纤维蛋白，人群及动物研究发现cTnI基因低表达可致心脏舒张功能障碍，但其机理不明。本研究以舒张功能障碍的小鼠为研究对象，明确其cTnI低表达的机制。研究发现HDAC1可降低cTnI启动子区域组蛋白乙酰化水平，进而降低核心转录因子GATA4与cTnI启动子区域结合水平，从而下调了心肌细胞中cTnI表达。我们利用EGCG和去乙酰化酶抑制剂Vorinostat进行干预舒张功能障碍的模型鼠，发现Vorinostat可通过降低HDAC1与cTnI启动子区GATA元件结合水平，上调H3K4,H3K9乙酰化水平，从而促进转录因子GATA4与cTnI启动子区GATA元件结合，增加cTnI表达而改善心功能。同时也发现EGCG以Vorinostat相同的作用机理方式增加 cTnI基因表达，逆转小鼠心脏舒张功能障碍。综上研究表明Vorinostat和EGCG可能都通过抑制HDAC1起关键作用，而细胞实验中也进一步证实了HDAC1可能是调控cTnI低表达的关键酶。因此HDAC1可能为cTnI降低所致心脏功能障碍的重要治疗靶点，这为利用表观遗传手段干预舒张功能障碍的转化医学研究奠定重要理论基础。同时在我们单中心临床研究中，发现EGCG对于伴有舒张功能障碍的心肌病患儿的心功能具有一定改善作用，且对肝肾功能无明显损害。这实现了基础研究向临床研究的转化，同时也为临床多中心随机双盲对照研究的推动奠定了基础。

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