穿膜肽Tat PTD介导的内皮抑素穿透眼球屏障及对视网膜血管增生抑制作用的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81273417
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    65.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

Many diseases (such as diabetic retinopathy) can induce vascular proliferation of eyes which makes serious damage to visual fuction or even results in blindness. Due to the existence of ocular barriers, it is difficult for drugs to arrive at ocular fundus when admistrated via eye drops. Unitll now, there is no efficient drug to cure these ocular diseases. In this project, fusion protein, Tat protein transduction domain (Tat PTD)-endostatin, will be expressed in E.coli by biotechnology. The fusion protein is expected to cross ocular barriers via the help of Tat PTD and perform inhibiton effect of endostatin on vascular proliferation of retina. This project is of great significance for the prevention and treatment of retinopathy disease, and will provide a new way for the delivery of large protein drugs to ocular fundus. .The main research content of this project includes: ①Fusion expression, renaturation, purification of Tat PTD-endostatin; ②Investigation of inhibiton activity on cells and vascular proliferation of Tat PTD-endostatin; ③The ability to cross eye barriers of Tat PTD-endostatin; ④The pharmacodynamics of Tat PTD-endostatin on proliferative vascular retinopathy; ⑤The eye barrier penetrating mechanism of Tat PTD-endostain at cells level.
很多疾病(如糖尿病视网膜病变)引起眼部血管增生,使视功能受到严重损害,甚至失明。目前,该类疾病没有有效的治疗药物,其原因是由于眼球的屏障作用,局部用药药物不能到达眼底。本课题拟利用穿膜肽Tat PTD的穿膜作用和内皮抑素的抑制新生血管生成的作用,将二者通过基因工程的手段融合在一起,以期获得能够穿透眼球屏障的内皮抑素,达到通过简单的局部滴眼给药预防视网膜血管增生的目标。这一研究对探索大分子蛋白质眼部给药的新途径和视网膜病变的防治具有重要意义。.本项目的主要内容包括:①Tat PTD-内皮抑素的表达,复性分离纯化;②Tat PTD-内皮抑素融合蛋白的活性研究,包括对内皮细胞生长的抑制活性和抑制新生血管生成的活性;③Tat-PTD-内皮抑素融合蛋白穿透眼球屏障研究;④Tat PTD-内皮抑素融合蛋白抑制视网膜血管生成的作用研究。Tat-PTD-内皮抑素细胞水平穿透眼球屏障的机制研究。

结项摘要

糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等疾病会引起眼底部位的血管增生,使视功能受到严重损害,甚至失明。目前,该类疾病没有有效的治疗药物,其原因是由于眼球的屏障作用,局部用药药物不能到达眼底。本项目利用穿膜肽Tat PTD的穿膜作用和内皮抑素(endostatin,Es)的抑制新生血管生成的作用,将二者通过基因工程的手段融合在一起,以期获得能够穿透眼球屏障的内皮抑素,达到通过简单的局部滴眼给药预防视网膜或脉络膜血管增生的目标。本项目取得的主要成果有以下几个方面。 . 对Tat PTD-Es的研究:(1)首次构建了表达Tat PTD-Es的大肠杆菌表达系统,经复性、纯化,得到了高纯度的目的蛋白;(2)证明Tat PTD-Es及Es能够明显抑制EAHY926细胞的增殖、CAM血管生成,表明其具有较好的抑制内皮细胞增殖和抑制血管生成活性;(3)证明Tat PTD-Es比Es具有更好的入胞能力,且其进入EAHY926细胞时遵循多种入胞机制;(4)Tat PTD-Es局部滴眼给药后能够穿透眼球屏障到达眼底视网膜脉络膜组织,且在体内表现出了较好的抑制脉络膜血管生成的活性。. 对Tat PTD-Es-RGD的研究:(1)首次构建出大肠杆菌表达菌株pET28a/Tat PTD-Es-RGD,并成功获得纯度较高的重组蛋白;(2)证明重组蛋白Es、Tat PTD-Es、Es-RGD和Tat PTD-Es-RGD均具有较好的体外活性;(3)证明Tat PTD能够携带Es穿透体外角膜屏障和BRB,而Tat PTD-Es-RGD与RMEC表面整合素αvβ3分子具有较高的亲和性;(4)证明重组蛋白Tat PTD-Es和Tat PTD-Es-RGD能够通过局部滴眼到达视网膜并发挥较好的药效,并且Tat PTD-Es-RGD的药效要优于Tat PTD-Es。. 本项目的研究结果为一种通过滴眼给药并能靶向治疗眼底新生血管疾病的新药开发奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Tat PTD-Endostatin-RGD: A novel protein with anti-angiogenesis effect in retina via eye drops
Tat PTD-Endostatin-RGD:一种通过滴眼剂在视网膜中具有抗血管生成作用的新型蛋白质
  • DOI:
    10.1016/j.bbagen.2016.05.031
  • 发表时间:
    2016-10-01
  • 期刊:
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
  • 影响因子:
    3
  • 作者:
    Li, Yan;Li, Lian;Wang, Fengshan
  • 通讯作者:
    Wang, Fengshan

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其他文献

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  • 通讯作者:
    曹鸿志
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  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
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  • 通讯作者:
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  • 期刊:
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    --
  • 作者:
    王凤山;张宏军
  • 通讯作者:
    张宏军
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  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
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    --
  • 作者:
    王凤山;戎全兵;郭杰;张宏军
  • 通讯作者:
    张宏军
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乳糖-N-四糖和唾液酸乳糖-N-四糖的化学酶法合成
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    10.1016/j.carres.2014
  • 发表时间:
    2015
  • 期刊:
    Carbohydrate Research
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    姚文龙;闫俊;XiChen;王凤山;曹鸿志
  • 通讯作者:
    曹鸿志

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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