铂类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的设计合成、活性评价及其靶向作用研究

Cisplatin, as one of the most widely used drugs for the clinical oncology treatment, plays an extremely important role in chemotherapy, but its adverse effects and cross-resistance greatly limit the scope of its application. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) induce tumor cell apoptosis and differentiation by regulating the process of genetic transcription in cancer cells. And so that the HDACi can realize the aim of inhibiting the tumor cells' multiplication. This project aims to design, synthesize and screen small molecular platinum complexes based on HDACi with anti-tumor activity, investigate their metabolic mechanism in tumor cells, and study the correlation between biological activity and chemistry structure. From the perspectives of chemistry and medicinal sciences, introducing the idea of Twin Drug, combining the latest research findings of the current platinum drugs and HDACi, this project will offer new HDACi ligands evaluated and screened by Computer Aided Drug Design (CADD), novel platinum-coordinated nitrile ligands and Pt-HDACi hybrids by virtue of metal-catalyzed organic reaction. By means of a variety of methods based on chemistry, molecular biology and cellular pharmacology to test their activity of inhibiting tumor cells and study the mechanism of cell metabolism for those molecules which have good anti-tumor activity, to screen action targets, and explore the structure-activity correlation. This work may guide the rational structural design and transformation of platinum complexes, and hope to find high efficiency and low toxicity innovative targeting anti-tumor platinum-based drug candidates.

顺铂，作为临床肿瘤治疗应用最广泛的药物之一，在众多化疗药物中占有极为重要的地位，但其不良反应及交叉耐药性极大限制其应用范围。组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACi)通过调节基因转录过程，诱导肿瘤细胞凋亡和分化，从而达到抑制肿瘤细胞增生的作用。本项目旨在设计、合成、筛选潜在的基于组蛋白去乙酰化酶抑制剂的铂类多重靶点药物，探讨其肿瘤细胞作用机制，并进行生物学活性与化学结构相关性研究。立题从化学及医药科学视角进行综合研究，引入孪药理念，结合HDACi及铂类抗肿瘤药物最新科研成果，以计算机辅助药物设计手段评价优选新型HDACi类配体，运用金属有机催化合成铂腈配合物以及Pt-HDACi化合物，借助化学、分子生物学、细胞药理学等方法，研究配合物诱导肿瘤细胞凋亡的生物活性及其作用机制，探讨药物作用的靶向效应及其构效相关性。在此基础上，指导药物合理的结构改造，争取开发出高效、低毒、创新型铂基靶点药物先导化合物。

顺铂，作为临床肿瘤治疗应用最广泛的药物之一，在众多化疗药物中占有极为重要的地位，但其不良反应及交叉耐药性极大限制其应用范围。组蛋白去乙酰酶抑制剂(HDACi)通过调节基因转录过程，诱导肿瘤细胞凋亡和分化，从而达到抑制肿瘤细胞增生的作用。本项目基于孪药理念和组合化学原理，将具有靶向性抗肿瘤功能的生物活性分子（如：表观遗传调控剂类分子，HDACi）引入铂药结构，旨在降低铂类药物耐药性和毒性，提高铂药靶向性(药物结构靶向性和药物传输系统的靶向性)。本项目基本按照项目计划书执行，设计合成系列Pt-HDACi类化合物，运用课题组前期建立的多种肿瘤细胞系模型，对该化合物库进行筛选，同时运用酶荧光分析法对所合成化合物的组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制活性进行考察，通过对化合物构效关系进行分析，筛选得到抑制活性好的化合物，并对其进行进一步结构优化；通过基因芯片筛选比对，进一步确认靶标分子，对其作用机制进行验证。. 本项目执行过程中，目标化合物合成初期阶段进展不是很顺利，组蛋白去乙酰化酶抑制剂与铂药化合物的连接位点要避开HDACi的活性基团，保留HDACi化合物对组蛋白去乙酰化酶的抑制作用，即：保留其与HDAC受体口袋的结合效果，但如此设计，造成合成上的困难，摸索了较长一段时间，影响了项目的进度，后来我们开发了四价铂与HDACi以及相关肿瘤药物靶向分子的加合体系，使目标化合物得到了进一步拓展，经不懈的努力，克服了许多困难，至今已有多系列Pt-HDACi类化合物成功合成，开展了深入的活性研究，并获得很多有趣的结果。本项目在研期间，已正式发表有本项目标注号文章22篇，其中SCI收录21篇，尚有许多非常重要的数据正在撰写文章准备投稿；培养博士生7名，硕士研究生20名，本科生多名。基本完成了项目申请书的既定研究目标。

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