基于光动力疗法的金属基型光敏剂的设计合成、DNA作用及其抗肿瘤细胞活性的研究

在癌症治疗的众多方法中，PDT光动力疗法以其副作用小、收效快、靶向性强、可协同性、可重复性等优点脱颖而出，近年来取得成就令人瞩目。而光动力疗法的提出、发展及应用都是随着光敏剂的发展而逐渐完善的。因此以金属配合物光诱导作用下DNA切割的活性研究为切入点，开发新型化学合成光敏配合物，对于发展光动力治疗极有意义。本课题从生物无机化学核酸切割及光敏药物化学交叉学科视角进行综合性研究，首先设计、合成具有刚性共轭大平面的多吡啶多芳香环类有机配体，并引入生物活性分子共配位形成具有光敏药物功能的金属配合物，研究配合物在紫外、尤其可见光下与核酸的相互作用、结合常数、结合模式及其对质粒DNA的切割能力，开发在PDT治疗窗口600-800nm波长范围内选择性光致杀死肿瘤细胞的金属配合物,从分子生物学和细胞生物学两个层面探讨PDT技术作用机理。并针对靶分子优化分子设计，争取开发出具有良好PDT功能的光敏配合物。

本项目从生物无机化学人工核酸酶及光敏化合物抗肿瘤活性两个方面展开研究，首先设计、合成具有刚性共轭大平面的多吡啶多芳香环类有机配体，并引入具有生物活性的希夫碱类小分子配体，与金属离子共配位，试图发现具有光敏药物活性的金属基型先导化合物，研究配合物在紫外、可见光下与核酸的相互作用、结合常数、结合模式及其对质粒DNA的切割能力，以及在PDT治疗窗口波长600-800 nm范围内选择性光致杀死肿瘤细胞的活性，从分子生物学和细胞生物学两个层面探讨PDT技术作用机理。根据实验结果进行进一步的分子优化设计，探讨构效相关性，从而开发系列具有良好抗肿瘤活性的配合物。本项目工作基本按照项目计划书进行，设计合成具有刚性共轭大平面的多吡啶多芳香环类、希夫碱类、环合硫脲类三个系列新型有机配体及其配合物，并对其进行微观结构和理化性质表征；利用分子生物学、细胞生物学、基因芯片技术等手段对所合成配合物红光照射后的核酸切割、抑制肿瘤细胞活性进行深入考察，与非光照条件下效果进行差异性对比结果不是非常理想的情况下，年度工作计划及时调整配体结构，继续筛选多吡啶多芳香环配体理想的目标产物；同时针对抑制肿瘤细胞效果比较好的希夫碱配合物进行不同细胞系的筛查工作，并深入探讨其分子作用机制；此外为后期科研做准备，开展新型配体及其铂类化合物的合成工作，以上工作进展良好；同时分析、整理数据，总结作用机理、构效关系，撰写文章。. 本项目在研期间，正式发表本项目标注号文章17篇，其中SCI收录15篇，核心期刊2篇，SCI累积影响因子约44；申请国家发明专利一项；培养博士研究生4名，硕士研究生12名，本科毕业设计14名；其中两名博士生获得国家优秀博士生奖学金，一名博士生在美国Wake Forest University进行博士生联合培养，一名本科生获得王克昌奖学金，在全国大学生药学论坛三等奖、天津市大学生药学论坛一等奖、二等奖各一人。中青年教师培养情况：在此期间，申请人获得天津市特聘教授称号，并获得天津市高校中青年骨干创新人才培养计划资助；课题组两名年轻教师赴美、一名赴英国做访问学者分别为一年和半年。. 总之，我们感谢国家基金委的大力资助，我们得以在药学、生命科学研究领域发挥化学专业特长，做到从配位化学到化学生物学及药物化学研究领域的顺利过渡。

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