HIF-1α/Twist-Bmi1-Snail/E-cadherin通路介导慢性缺氧性肾损伤的机制研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170670
项目类别：
面上项目
资助金额：
50.0万
负责人：
孙世仁
依托单位：
中国人民解放军第四军医大学
学科分类：
H0504.继发性肾脏疾病
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
杜锐；夏琳；帖君；谢华红；何丽洁；于艳；孙文娟；
关键词：
Bmi1 肾小管损伤 E-cadherin 慢性缺氧转录因子

项目摘要

慢性缺氧性肾损伤是慢性肾脏病（CKD）发生发展的重要原因，这一过程涉及众多分子，目前机制尚不完全清楚。我们利用转录因子活性谱芯片技术，获得缺氧肾组织和正常肾组织中活性差异的转录因子，其中Twist和Bmi1活性差异最为显著，并已证实Twist在缺氧性肾小管上皮细胞转分化中发挥着重要作用；Bmi1是一个新的重要的Snail和E-Cadherin的调控分子，但尚未见参与肾脏转分化的报道。生物信息学分析发现：Bmi1基因启动子区分别存在Twist和HIF-1的潜在结合位点。由此我们推测，在慢性缺氧状态下，Bmi1有可能受Twist和HIF-1的直接转录调控，进而调控Snail/E-Cadherin分子，导致肾小管上皮细胞转分化。本课题将在前期研究的基础上，通过体内外实验证实这一推论。本项目的完成将为阐明慢性缺氧性肾损伤机制提供全新的视角，为探讨新的防治手段提供重要线索。

结项摘要

慢性缺氧性肾损伤是慢性肾脏病（CKD）发生发展的重要原因，这一过程涉及众多分子，目前机制尚不完全清楚。我们利用转录因子活性谱芯片技术，获得缺氧肾组织和正常肾组织中活性差异的转录因子，其中Twist和Bmi1活性差异最为显著；并已证实Twist在缺氧性肾小管上皮细胞转分化中发挥着重要作用；Bmi1是一个新的重要的Snail和E-Cadherin的调控分子，但尚未见参与肾脏转分化的报道。我们研究发现Bmi1基因启动子区分别存在Twist和HIF-1α的潜在结合位点，且证实缺氧通过诱导Twist和HIF-1α直接转录激活Bmi1的表达；功能缺失和功能获得研究发现Bmi1参与了缺氧诱导的肾小管上皮细胞转分化；证实Snail和E-Cadherin是Bmi1的下游靶基因，Bmi1通过PI3K/Akt/GSK-3 β通路调节Snail的表达，参与缺氧诱导肾间质纤维化；进一步肾间质纤维化小鼠模型体内干预Bmi1可逆转缺氧性肾小管间质损伤；临床研究发现Bmi1是CKD患者重要的预后指标；因此，阐明了HIF-1α-Bim1-Snail-E-cadherin通路介导慢性缺氧性肾损伤的机制。本项目的完成将为阐明慢性缺氧性肾损伤机制提供全新的视角，为探讨新的防治手段提供重要线索。该课题受资助以来，研究工作进展顺利，完成了预期成果。发表SCI论文5篇，拟发表论文2篇，培养硕士研究生5名。