发展不对称2-吡喃酮Diels-Alder反应及其在Basiliolides天然产物全合成中的应用

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21072008
项目类别：
面上项目
资助金额：
35.0万
负责人：
李志成
依托单位：
北京大学
学科分类：
B0112.功能分子/材料的合成
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
刘小卒；闵龙；杜广延；朱礼志；李红光；
关键词：
Basiliolides 天然产物全合成 Lewis酸碱催化不对称反应 2-吡喃酮Diels-Alder反应

项目摘要

Basiliolides是从地中海伞形科植物毒胡萝卜（Thapsia garganica L.）的根部分离得到的一种新型天然产物。研究表明它是一类非细胞毒素类的化合物，并能够可逆的抑制肌浆网膜和内质网膜的Ca2+-ATPases（钙离子泵）。这种独特的生物活性使得Basiliolides成为潜在的抗神经退化性疾病（如帕金森综合症）的药物前体。但是Basiliolides来源有限，严重依赖于低效率的天然产物分离，亟需寻找其他的来源途径。本项研究的目标是把本课题组所研发的2-吡喃酮Diels-Alder反应发展成为一个高效的不对称反应，并应用于天然产物Basiliolides的全合成中。一条快捷有效的合成路线可用于建立一个以Basiliolide为骨架的小分子库，以此来进行生物测试。

结项摘要

本课题的进度基本按照目标计划进行，并取得较理想的成果。我们开发了一类新的碱催化的不对称的2H-吡喃2,5-二酮与反式硝基苯乙烯的Diels-Alder反应，采用金鸡纳碱衍生的硫脲催化剂，通过对反应条件的筛选，发现甲酸作为添加剂在异丙醇溶剂中可得到相应的DA产物，其产率为90%，对映选择性以及非对映选择性达98% ee和exo/endo = 5.5:1。这部分的工作已经发表在Advanced Synthesis & Catalysis期刊上（目标1）。对于Basiliolide B的全合成，该分子在C-8位的全碳季碳手性中心和七元环上的烯酮缩醛结构是全合成的两大难点。我们开发了基于环丙烷化/环丙烷开环的策略成功的立体选择性的构建了C8位的碳季碳中心并制备了DA反应的前体（目标2），进而利用分子内的吡喃酮Diels-Alder反应构建了三环核心骨架。本课题组成功的通过分子内的O-酰基化反应完成了Basiliolide B的全合成，这证明了该策略是可行的（目标3）。由于O-酰基化反应的前体也是该家族天然产物，这也同时首次证明了该家族分子的生源合成起源。通过本课题组开发的多样性导向的全合成可以完成该家族的其它天然产物的全合成。另外，基于仿生启发的策略，我们将氧化自由基连续环化反应作为关键反应，第一次实现了化合物Yezo’otogirins C的全合成工作。整个合成路线只有8步，总产率为23%，而且没有使用任何保护基团（目标4）。