研发从仿生合成所启发的氧化自由基串联环化反应及其在天然产物全合成中的应用

The study on biomimetic synthesis of natural products is a very important research topic in organic synthesis since it could provide valuable information about the biosynthetic pathways and the enzymatic mechanisms. More importantly, biomimetic synthesis could lead to the development of new cascade cyclization reactions. Inspired by the biogenetic proposal of (±)-Yezo’otogirin C, our group has recently developed an oxidative free-radical cascade cyclization reaction for construction of the bowl-shape oxa-6,5,5- and -6,6,5- tricyclic fused ring system of (±)-Yezo’otogirin C. The objective of this project is to develop this oxidative free-radical cascade cyclization reaction into a general and efficient synthetic methodology that can establish a variety of bowl-shape oxa-tricyclic fused ring systems in one step and can be applied to the total synthesis of Picrotoxanes and ent-cis/cis-Clerodanes.

天然产物仿生合成（Biomimetic Synthesis）的研究不仅可以加深对生源合成途经及关键酶作用机理的了解，而且可以纠正天然产物结构鉴定上的误差。更重要的是，仿生合成的研究还可以启发新型高效的串联环化反应的开发。本课题组最近从 (±)-Yezo’otogirin C的仿生合成研究中获得启发，研发了氧化自由基串联环化反应，能从简单的原料出发一步构建目标天然产物的碗形氧杂-6,5,5-及-6,6,5-三并环骨架。因此，本课题的目标是把这个氧化自由基串联环化反应发展成一个更加高效和通用的合成方法，用以一步构建多种不同的碗形氧杂三并环骨架，并应用于Picrotoxane及ent-cis/cis-Clerodane家族天然产物的全合成。

本项目的主要目的是研发新型的串联环化反应，构建不同的氧杂-三环结构。Picrotoxane家族天然产物是一种非常高效的GABA拮抗剂，其家族天然产物中普遍存在着这类氧杂-三环结构。基于我们报道的Yezo’otogirin C仿生合成，我们研发出一个新型的氧化自由基/阳离子串联环化反应，该反应以简单的β-酮酯为底物，经一步反应高效地构建picrotoxane的氧杂-三环核心结构；同时我们利用DFT计算方法研究该反应的机理。由于得到的关环产物的后续官能团转化较繁琐，因此我们研发出两个基于环氧开环的新型串联环化反应。第一种串联反应利用路易斯酸开环氧，即时生成的阳离子与烯醇醚发生分子内串联环化反应，产生氧杂-三环结构。第二种串联反应利用光催化下双键和环氧的反应，在光催化的作用下，双键被氧化为自由基阳离子，并与环氧发生分子内关环反应，产生Picrotoxane的氧杂-三环核心结构。这两个新型的串联环化反应所产生的氧杂-三环结构具备合成picrotoxane所需的官能团，能减少关环后的官能团转化。总体而言，本项目发展了三种能在一步反应构建氧杂-三环结构的串联环化反应，这三种串联环化反应将会是合成具有不同γ-内酯的Picrotoxane家族天然产物的重要工具。

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