Notch信号通路在维持肝血窦内皮细胞稳态中的作用机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81370512
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    王琳
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0301.消化系统结构、功能与发育异常
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2013
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2014-01-01 至2017-12-31

项目摘要

The change of liver sinusoidal endothelial cell (SEC) structure and function was involved in varieties of hepatic diseases and liver injuries. SEC homeostasis played a very important role in regulating liver structure and function. Previously, people thought SEC majorly originated from resident proliferation. However recently, we found specific SEC progenitor cells (SPC) also particiated into SEC turnover. Besides, we previously reported disruption of Notch/RBP-J signaling pathway, stimulated systematic endothelial cell (including SEC) related angiogenesis; resulted in abnormality of liver sinusoids; and regulated bone marrow derived endothelial progenitor cell mobilization and recruitment during liver regeneration. Thus, Notch/RBP-J pathway played essential role in regulating liver sinusoid structure and function. In this project, based on previous findings, we planed to explore how Notch/RBP-J pathway regulates SEC proliferation, apoptosis, differentiation and function, and the role of SPC in maintenance of SEC homeostasis. Whether some other signaling pathways crosstalked with Notch were involved in SEC homeostasis regulation will also be investigated in this project. Hopefully, we may finally find a brand new target to cope with hepatic diseases.
肝脏疾病及损伤多伴有肝血窦内皮细胞（SEC）结构和功能的改变，SEC 稳态对于维持正常肝脏结构和生理功能具有重要意义。以往认为SEC 主要来自原位增殖。课题组近期发现SEC 特异的祖细胞- - SPC，也参与SEC 的稳态维持，论文发表在J Clin Invest。课题组前期发现，阻断Notch/RBP-J 信号可致SEC 增殖，肝血窦结构异常改变，以及肝再生进程中骨髓内皮祖细胞动员、归巢的改变。因此，Notch/RBP-J 通路对于维系肝血窦的正常结构和功能具有重要作用，但Notch 信号对SPC 的调控及与SEC 的关系仍不清楚。本课题拟在前期研究基础上，深入探讨Notch/RBP-J 信号对SEC 增殖、凋亡、分化、功能和对其干、祖细胞调控的细胞生物学基础，阐明Notch/RBP-J 信号调控SEC 结构和功能稳态的分子机制及其与其他信号途径的相互作用，从而为肝病的治疗和干预提供新靶点。

结项摘要

肝血窦内皮细胞在调控肝脏稳态和疾病发生中具有重要作用。在本项目研究中，我们利用内皮特异性Notch信号过表达的小鼠模型，发现在内皮特异性Notch激活后，会造成肝脏稳态的破坏。Notch的活化还会导致肝血窦内皮细胞窗孔消失、基底膜增加，基因谱表达分析提示出现肝血窦内皮细胞的毛细血管化即去分化。同时，内皮特异性Notch信号过表达，还会加重四氯化碳诱导的肝脏纤维化。Notch活化可以阻断eNOS-sGC信号通路，利用sGC激活剂YC-1可以成功挽救Notch过表达后肝血窦内皮细胞的去分化状态。此外，内皮特异性Notch过表达还重塑了肝血窦内皮细胞的旁分泌谱系，通过下调Wnt2a、Wnt9b和HGF抑制肝细胞增殖，阻碍肝再生进程。Notch对Wnt2a和Wnt9b的调控同样依赖于eNOS-sGC通路，利用YC-1激活剂可以恢复Wnt2a的表达并挽救肝细胞增殖的障碍。总之，内皮特异性Notch信号激活会通过eNOS-sGC信号途径导致肝血窦内皮细胞去分化和肝纤维化的加重，同时改变肝血窦内皮细胞的旁分泌谱系而影响肝细胞增殖和肝再生。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（1）
专利数量（0）
An ALOX12-12-HETE-GPR31 signaling axis is a key mediator of hepatic ischemia-reperfusion injury
ALOX12→12-HETE→GPR31信号轴是肝缺血再灌注损伤的关键介质
  • DOI：
    10.1038/nm.4451
  • 发表时间：
    2018-01-01
  • 期刊：
    NATURE MEDICINE
  • 影响因子：
    82.9
  • 作者：
    Zhang, Xiao-Jing;Cheng, Xu;Li, Hongliang
  • 通讯作者：
    Li, Hongliang
MicroRNA-150 suppresses cell proliferation and metastasis in hepatocellular carcinoma by inhibiting the GAB1-ERK axis.
MicroRNA-150 通过抑制 GAB1-ERK 轴来抑制肝细胞癌的细胞增殖和转移。
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.7292
  • 发表时间：
    2016-03-08
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Sun W;Zhang Z;Wang J;Shang R;Zhou L;Wang X;Duan J;Ruan B;Gao Y;Dai B;Qu S;Liu W;Ding R;Wang L;Wang D;Dou K
  • 通讯作者：
    Dou K
Superparamagnetic iron oxide nanoparticles modified with Polyethyleneimine and Galactose for siRNA targeted delivery in hepatocellular carcinoma therapy
用聚乙烯亚胺和半乳糖修饰的超顺磁性氧化铁纳米粒子用于肝细胞癌治疗中的 siRNA 靶向递送
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    International Journal of Nanomedicine
  • 影响因子：
    8
  • 作者：
    杨针;段娟丽;王琳
  • 通讯作者：
    王琳

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  • 通讯作者：
    潘峰

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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