YAP/O-GlcNAc正反馈通路调控RNF8蛋白稳定性介导高糖水平诱导肝癌细胞耐药机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81772941
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    55.0万
  • 负责人：
    孙奋勇
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H1807.肿瘤代谢
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Diabetes is a key risk factor of liver cancer, but mechanism remain unclear. YAP is oncoprotein which drives turmorigenesis of liver cells, O-GlcNAc of target protein may mediate the regulation of cell function by cell metabolism. In our previous work, we firstly found that Thr241 of YAP protein may be O-GlcNAcylated which promote the stability of YAP, YAP conversely enhances the global O-GlcNAc level in HCC cells, giving rise to a positive cycle promoting “vicious metabolism” in liver cancer cells. Recently our results suggested that the enhanced “vicious metabolism” in liver cancer may facilitate DNA damage repair process by promoting RNF8 O-GlcNAc through inhibition of ubiquination-induced degradation, increasing the drug-resistance. Our project will highlight the mechanism by which YAP/O-GlcNAc regulates DNA damage repair in liver cancer, providing a firm base for cancer treatment.
糖尿病是肝癌发生的重要危险因素之一，但机制不明。YAP是驱动肝癌发生发展的重要因素，O-GlcNAc是针对蛋白的一种单糖修饰方式，在肿瘤细胞中介导能量代谢对细胞功能的调控。前期研究中我们首次发现，高糖环境中YAP的Thr241位点发生O-GlcNAc修饰而增加YAP稳定性， YAP又能提高肝癌细胞整体O-GlcNAc修饰水平，二者构成正反馈的“邪恶轴心”，异化肿瘤细胞内的能量代谢方式，满足肿瘤快速增殖与转移过程中对能量物质的不断需求，提供肿瘤发展的“后勤保障”，另一方面又能够通过对DNA损伤修复的关键蛋白（如RNF8）进行O-GlcNAc修饰增加其稳定性，提高DNA损伤修复能力，增强肿瘤对放化疗作用的耐受能力。本课题拟通过体内外研究，进一步明确高糖诱导下YAP/ O-GlcNAc正反馈通路调控肝癌细胞中DNA损伤修复的机制，为糖尿病相关肝癌的临床治疗提供新的突破点。

结项摘要

我们首次发现，高糖环境中YAP的Thr241位点发生O-GlcNAc修饰而增加YAP稳定性，YAP又能提高肝癌细胞整体O-GlcNAc修饰水平，进而对损伤修复的关键蛋白RNF8进行O-GlcNAc修饰增加其稳定性。有趣的是，我们发现RNF8在化疗耐药肝癌细胞中表达上调，通过基因敲除或化学抑制RNF8可增强DNA损伤和凋亡激活并伴有XRCC1降解以逆转化疗耐药。E3连接酶Trim25可催化XRCC1的多泛素化并促进其蛋白酶体依赖性降解。RNF8可与XRCC1结合并去乙酰化其赖氨酸，防止发生β-Trcp依赖的泛素化降解。本项目们描述了RNF8通过去乙酰化和稳定XRCC1给肝癌细胞带来化疗耐药性。因此，靶向RNF8可能是一种管理肝癌和其他癌症化疗耐药的新策略。

项目成果

期刊论文数量（13）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Dynamic analysis of m6A methylation spectroscopy during progression and reversal of hepatic fibrosis
肝纤维化进展和逆转过程中m6A甲基化谱的动态分析
  • DOI：
    10.2217/epi-2019-0365
  • 发表时间：
    2020-11-11
  • 期刊：
    EPIGENOMICS
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Cui, Zhongqi;Huang, Nan;Pan, Qiuhui
  • 通讯作者：
    Pan, Qiuhui
m6A mRNA methylation regulates CTNNB1 to promote the proliferation of hepatoblastoma
m(6)A mRNA甲基化调控CTNNB1促进肝母细胞瘤增殖
  • DOI：
    10.1186/s12943-019-1119-7
  • 发表时间：
    2019-12-23
  • 期刊：
    MOLECULAR CANCER
  • 影响因子：
    37.3
  • 作者：
    Liu, Li;Wang, Jing;Pan, Qiuhui
  • 通讯作者：
    Pan, Qiuhui
SNHG9 promotes Hepatoblastoma Tumorigenesis via miR-23a-5p/Wnt3a Axis
SNHG9 通过 miR-23a-5p/Wnt3a 轴促进肝母细胞瘤肿瘤发生
  • DOI：
    10.21203/rs.3.rs-335750/v1
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Journal of Cancer
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Sun Gui Feng;Rajeev Bh;ari;Liu Ya;Bian Zhixuan;Pan Quihui;Zhu Jiabei;Mao Sewi;Zhen Ni;Wang Jing;Ma Ji;Ramesh Bh;ari
  • 通讯作者：
    ari
AMOT is required for YAP function in high glucose induced liver malignancy
AMOT 是高糖诱导的肝脏恶性肿瘤中 YAP 功能所必需的
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2017.12.010
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Liu Ya;Lu Zhicheng;Shi Yi;Sun Fenyong
  • 通讯作者：
    Sun Fenyong
Global profiling of O-GlcNAcylated and/or phosphorylated proteins in hepatoblastoma
肝母细胞瘤中 O-GlcNA 酰化和/或磷酸化蛋白的整体分析
  • DOI：
    10.1038/s41392-019-0067-4
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Signal Transduction and Targeted Therapy
  • 影响因子：
    39.3
  • 作者：
    Song Hang;Ma Ji;Bian Zhixuan;Chen Shuhua;Zhu Jiabei;Wang Jing;Huang Nan;Yin Minzhi;Sun Fenyong;Xu Min;Pan Qiuhui
  • 通讯作者：
    Pan Qiuhui

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  • 通讯作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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