miRNAs介导Runx2调控成骨分化的分子网络解析

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基本信息

  • 批准号：
    81071524
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    36.0万
  • 负责人：
    孙奋勇
  • 依托单位：
    同济大学
  • 学科分类：
    H0611.运动系统疾病研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

近年来全球的骨相关疾病的发病率有不断攀升的趋势,因此研究成骨过程的分子机制对于临床治疗有较大的指导意义。在骨形成过程中，蛋白编码基因与小分子RNA相互调控，构成一个十分复杂的调控网络，共同决定了干细胞的分化方向。Runx2作为成骨过程中最关键的一个转录因子，在其中起到决定性作用。前期研究中，我们通过Tet-on表达系统实现了Runx2在成肌干细胞C2C12中的稳定可调控表达，通过高通量的筛选方法找到20余种接受Runx2的调控并能够介导Runx2的促成骨分化作用的miRNAs，记作OsteomiRs。.本研究将结合蛋白组学、基因芯片与基本分子生物学技术，对候选OsteomiRs作用的靶基因进行全面鉴定与功能验证；通过表观遗传学方法系统研究Runx2调控候选OsteomiRs启动子的分子机制。本项目的完成将是第一次全面深入揭示成骨过程中，蛋白-miRNA调控网络的组成与相互关系。

结项摘要

在C2C12，MC3T3-E1及C3H10T1/2中稳定过表达Runx2后进行的ALP活性分析结果揭示Runx2在C2C12中促成骨分化能力最强，并利用Tet-on advanced基因表达系统在C2C12中分两步建立C2C12/Runx2Dox。.靶基因在线预测 (DIANA.microT, miRWalk与miRDB)发现mir-690在Rela/p65 3’UTR存在三个结合位点；Real-time PCR及Western blot检测结果表明Runx2对Rela/p65的转录无调节作用，但可抑制其在蛋白水平的表达。mir-690模拟物转染C2C12/Runx2Dox后进行Real-time PCR及Western blot分析发现mir-690可抑制Rela/p65翻译而不降解其mRNA；mir-690模拟物与psiCHECKTM-2-Rela/p65 3’UTR载体共转染C2C12/Runx2Dox后检测luciferase活性发现mir-690可抑制海肾荧光素酶表达，表明mir-690可靶向抑制Rela/p65翻译。Real-time PCR结果揭示过表达Rela/p65可抑制Runx2诱导的成骨分化 (抑制Alp及OC表达)。结果说明mir-690可靶向抑制Rela/p65翻译，促进成骨分化。.Real-time PCR结果揭示：Rela/p65过表达可靶向激活IL-6；Runx2过表达可抑制IL-6； IL-6过表达可抑制Runx2诱导的成骨晚期分化 (抑制OC表达)，但对早期分化没有影响(对Alp无影响)。结果说明Rela/p65靶向激活IL-6以抑制Runx2诱导的晚期成骨分化。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Heparin-binding EGF-like growth factor and miR-1192 exert opposite effect on Runx2-induced osteogenic differentiation.
肝素结合 EGF 样生长因子和 miR-1192 对 Runx2 诱导的成骨分化发挥相反作用
  • DOI：
    10.1038/cddis.2013.363
  • 发表时间：
    2013-10-17
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
  • 通讯作者：
Osteogenic differentiation of C2C12 myogenic progenitor cells requires the Fos-related antigen Fra-1 - A novel target of Runx2
C2C12 肌源性祖细胞的成骨分化需要 Fos 相关抗原 Fra-1 - Runx2 的新靶标
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2012.11.033
  • 发表时间：
    2013-01-04
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Yu, Shouhe;Geng, Qianqian;Hong, An
  • 通讯作者：
    Hong, An
Impaired Phosphorylation and Ubiquitination by p70 S6 Kinase (p70S6K) and Smad Ubiquitination Regulatory Factor 1 (Smurf1) Promote Tribbles Homolog 2 (TRIB2) Stability and Carcinogenic Property in Liver Cancer
p70 S6 激酶 (p70S6K) 和 Smad 泛素化调节因子 1 (Smurf1) 的磷酸化和泛素化受损可促进 Tribbles 同源物 2 (TRIB2) 在肝癌中的稳定性和致癌性。
  • DOI：
    10.1074/jbc.m113.503292
  • 发表时间：
    2013-11-22
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.8
  • 作者：
    Wang, Jiayi;Zhang, Yue;Sun, Fenyong
  • 通讯作者：
    Sun, Fenyong
Chd4 and associated proteins function as corepressors of Sox9 expression during BMP-2-induced chondrogenesis
Chd4 和相关蛋白在 BMP-2 诱导的软骨形成过程中充当 Sox9 表达的辅抑制因子
  • DOI：
    10.1002/jbmr.1932
  • 发表时间：
    2013-09-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    Sun, Fenyong;Yang, Qingyuan;Pan, Qiuhui
  • 通讯作者：
    Pan, Qiuhui

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  • 通讯作者：
    孙奋勇
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  • 通讯作者：
    季菊玲
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    于永春;杨松海;马纪;李益广;孙奋勇;潘秋辉;谢在春
  • 通讯作者：
    谢在春

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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