平滑肌收缩高反应性的形成及其分子基础

In response to the stimulations from in vivo and in vitro, the organic body keeps regulating contractile responsiveness of smooth muscles so as to maintain the functional homeostasis. When this responsiveness is too high, such an adaptive reaction will result in sever diseases. The molecular mechanism underlying the formation of this contractile hyperresponsiveness remains unclear. Our previous observations show an association of TMEM16A, a gene product coded by ano1 gene with asthmatic hyperresponsive constriction. Analysis for Ano1 conditional knockout mice suggest that this effect is contributed by depolarization mediated through TMEM16A/VDCC axis. Together with previous reports and our preliminary observation, we propose that this axis may be shared by most smooth muscles including airway, gut and vascular vessel for the regulation of hyper-contractility formation. To verify this hypothesis, we will analyze a series of animal model with physiological, biochemical and clamp patch methods and elucidate the molecular mechanism underlying hyper-contractility of smooth muscle cells mediated by TMEM16A chloride channel and its associated signal modules. Completion of this project will provide with experimental instructions for finding a new intervention of the smooth muscle diseases.

机体为应答内外刺激,通过不断地调整平滑肌的收缩反应来维持机体的稳定，当收缩反应性出现持续性过高时，则可导致严重疾病。关于平滑肌收缩高反应性的形成及分子机制目前还不清楚。我们曾发现呼吸道平滑肌在哮喘状态下表现的高反应性可能与Ano1编码的钙激活氯通道（TMEM16A）有关。通过研究Ano1敲除小鼠初步证实，呼吸道平滑肌的收缩高反应性的形成可能是通过TMEM16A/膜去极化/VDCC途径完成的。根据以往报道和前期研究数据，我们提出：这一途径可能是平滑肌高反应性形成的共有途径，在呼吸道、血管和胃肠道平滑肌的收缩高反应形成均发挥重要作用。本课题将利用我们建立的系列小鼠模型，通过生理学、生化学、膜片钳等系列技术方法，系统研究TMEM16A氯通道和相关信号分子在不同平滑肌高反应性形成中的作用和信号调节过程。本课题的完成，将为探讨平滑肌疾病的防治新途径提供实验依据。

按原课题设计，本课题将探讨研究呼吸道、消化道和血管平滑肌高敏感性的形成机制,并探讨与疾病的关系。我们探讨了消化道平滑肌TMEM16A在肠激惹综合症形成中的作用，研究结果表明该蛋白在作用不明显，但对肛门内括约肌（IAS）的自发收缩 具有重要作用。自发性收缩可看成是平滑肌的高敏性收缩（生理静止状态的微小刺激就可诱发收缩），仍为Ca2+/CaM/MLCK依赖性收缩。研究IAS中有TMEM16A钙激活氯通道的区域性表达和高频钙火花释放。TMEM16A被钙火花激活后引起氯外流、膜去极化、激活L-type Cav1.2、外钙内流，最终激活MLCK并引起平滑肌收缩。该研究首次揭示了自发收缩的形成机制，该成果发表在Nature Communication杂志上,并得到中外媒体的关注。在呼吸道平滑肌高敏感性研究中，我们发现过敏性炎症因子可通过激活TMEM16A、膜去极化、外钙内流的途径诱发收缩，该途径可与神经递质诱发收缩产生强烈的协同效应，使呼吸道平滑肌表现出高敏感性。该研究较完美的阐明了哮喘高反应性的形成机制，研究结果发表在 J Allergy Clin Immunol 杂志上。课题经费使用合理，成果发表或将发表在国际权威杂志上，圆满地完成了课题设计的研究任务。

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