mTORC1在iPS来源的神经干细胞修复脊髓损伤中的作用及机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31470949
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    刘斌
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    C1004.组织再生与人工器官
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Induced pluripotent stem cells (iPS) are excellent seed cells for spinal cord injury (SCI) since they can differentiate into neural stem cells (NSC) and neurons,. But the low induction efficiency severely limited its' further development. Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) is a key molecule that regulates cell proliferation and differentiation.Activity of mTORC1 pathway can regulate axonal regeneration and neuronal survival. But the mechanism of mTORC1 pathway functioning in SCI repairment with iPS-derived NSC is still unclear. Our pre-experiment results showed that mTORC1 inhibitor (rapamycin) can significantly improve the efficiency of iPS induction and increase the differentiation efficiency of NSC and neuron. In this subject, we intend to clarify the role of mTORC1 in different stages of iPS induction and neural differentiation in vitro through the iPS cells' generation and neural differentiation from TSC1, Raptor knockout mouse fibroblasts (upregulation or downregulation of mTORC1 activity, respectively). At the same time, we use two types of knockout mice SCI models transplanted with NSC to further research the role of mTORC1 pathway in axonal regeneration, formation of functional neural connections and SCI restoration. So it may provides a new method for the prevention and treatment of SCI.
诱导多能干细胞(iPS)可定向分化为神经干细胞(NSC)与神经元，是一种优良的修复脊髓损伤(SCI)的种子细胞，但其诱导效率低。雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)是调控细胞增殖分化的关键分子，可调控轴突再生及神经元存活，但mTORC1是否调控iPS来源的NSC及其修复SCI的作用及机制尚不明确。课题组预实验发现：mTORC1抑制剂雷帕霉素可显著提高iPS诱导效率，并增加其定向分化为NSC与神经元的效率。因此，本课题拟应用TSC1、Raptor基因敲除(分别上调或下调mTORC1活性)的小鼠成纤维细胞，诱导为iPS细胞，并使其定向分化为NSC，阐明mTORC1在体外诱导iPS及神经分化不同阶段的作用；同时制作两种基因敲除小鼠的SCI动物模型，将NSC植入上述模型中，进一步研究mTORC1在轴突再生、形成功能性神经连接和修复SCI中的作用并探讨其分子机制，为SCI防治提供新思路。

结项摘要

诱导多能干细胞(iPS)可定向分化为神经干细胞(NSC)与神经元，是一种优良的修复脊髓损伤(SCI)的种子细胞，但其诱导效率低。雷帕霉素靶蛋白复合物 1(mTORC1)是调控细胞增殖分化的关键分子，可调控轴突再生及神经元存活，但 mTORC1 是否调控 iPS 来源的NSC 及其修复 SCI 的作用及机制尚不明确。本课题组在过去四年中已完成了1、鼠尾尖成纤维细胞经 IPS 细胞向神经干细胞诱导及鉴定2、mTORC1 抑制剂对小鼠成纤维细胞诱导为 IPS 细胞及 IPS 细胞诱导神经干细胞及神经细胞的影响3、神经干细胞与神经支架材料的生物相容性验证4、大鼠 T10 横断模型构建并植入工程化脊髓及功能恢复评价。本课题组后续准备进行IPS细胞的病毒转染和体外神经分化，并制作小鼠的 SCI 动物模型，将 NSC 植入上述模型中，进一步研究 mTORC1 在轴突再生、形成功能性神经连接和修复 SCI 中的作用并探讨其分子机制，为 SCI 防治提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（11）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Melatonin promotes neuroprotection of induced pluripotent stem cells-derived neural stem cells subjected to H2O2-induced injury in vitro.
褪黑素可促进诱导多能干细胞衍生的神经干细胞在体外受到 H2O2 诱导损伤的神经保护作用。
  • DOI：
    10.1016/j.ejphar.2018.02.027
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    European Journal of Pharmacology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Shu Tao;Fan Lei;Wu Tao;Liu Chang;He Lei;Pang Mao;Bu Yang;Wang Xuan;Wang Juan;Liu Bin;Rong Limin
  • 通讯作者：
    Rong Limin
Interaction of iPSC-derived neural stem cells on poly(L-lactic acid) nanofibrous scaffolds for possible use in neural tissue engineering.
iPSC 衍生的神经干细胞在聚（L-乳酸）纳米纤维支架上的相互作用，可能用于神经组织工程
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2017.3299
  • 发表时间：
    2018-03
  • 期刊：
    International journal of molecular medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Lin C;Liu C;Zhang L;Huang Z;Zhao P;Chen R;Pang M;Chen Z;He L;Luo C;Rong L;Liu B
  • 通讯作者：
    Liu B
Salvianolic acid B promotes neural differentiation of induced pluripotent stem cells via PI3K/AKT/GSK3β/β-catenin pathway
丹酚酸 B 通过 PI3K/AKT/GSK3beta/beta-catenin 途径促进诱导多能干细胞的神经分化。
  • DOI：
    10.1016/j.neulet.2018.02.007
  • 发表时间：
    2018-04-03
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE LETTERS
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    Shu, Tao;Liu, Chang;Rong, Limin
  • 通讯作者：
    Rong, Limin
多壁碳纳米管/聚左旋乳酸复合纳米纤维支架材料与小鼠神经干细胞的生物相容性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中国组织工程研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    林成楷;戎利民;刘斌
  • 通讯作者：
    刘斌
Neural precursor cells generated from Induced pluripotent stem cells with gelatin sponge-electrospun PLGA/PEG nanofibers for spinal cord injury repair
使用明胶海绵电纺 PLGA/PEG 纳米纤维诱导多能干细胞产生神经前体细胞，用于修复脊髓损伤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    International Journal of Clinical and Experimental Medicine
  • 影响因子：
    0.1
  • 作者：
    Pang Mao;Shu Tao;Chen Rui-Qiang;Liu Chang;He Lei;Yang Yang;Bardeesi Adham Sameer A.;Lin Cheng-Kai;Zhang Liang-Ming;Wang Xuan;Liu Bin;Rong Li-Min
  • 通讯作者：
    Rong Li-Min

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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