超小Au纳米团簇作为肿瘤放疗增敏剂的研究

Gold nanostructures are promising for cancer radiation therapy. However, the PEG-coated gold nanoparticles prefer to accumulate in the liver and spleen,which induce the in vivo liver toxicity. Meanwhile, the nanoparticles with large size induce low distribution in tumor, which prevent the possible application in therapy. Our previous work showed that small gold nanoparticles presented higher distribution in tumor than that of large particles[Biomaterials 33 (2012)6408-6419]. We found that the GSH-protected small gold nanoclusters performed the high efficent renal clearance, which decreased the toxicity [Biomaterials 33(2012) 4628-4638]. Herein, we propose to synthesis urltra-small 1-2 nm peptide-protected gold nanoclusters for improving the tumor tissue by EPR effect and decrease the side effects by renal clearance. In this project, we plan to synthesis different peptide-protected gold nanoclusters for targeted cancer cell. The in vivo tumor distribution, renal clearance and radiation experiment are carried out for developing gold nanoclusters with the low toxicity and high efficent tumor distribution. The in vitro experiment are designed for evaluating the DNA damage, nanoclusters-cell interaction, and related dynamic properties. Finally, we will perform the in vivo cancer radiation therapy of the peptide-protected gold nanoclusters under different energy and dose rate, which can provide the valuable imformation for potential application of gold nanoclusters. The present project will not only interest to cancer therapy, but also will benefit to radiation medicine, which will promote the related interdisciplinary.

研制高效的放疗增敏剂对肿瘤治疗具有重要意义。Au纳米颗粒具有放射增敏作用，然而传统的PEG包裹的大尺寸Au纳米颗粒不仅在肿瘤组织中分布较少，而且具有肝毒性。我们的前期实验发现Au纳米颗粒尺寸越小，在肿瘤组织中分布越多，同时小尺寸的纳米团簇更容易通过肾脏清除而明显降低毒性。本项目拟在此基础上制备尺寸更小的1-2nm的不同小肽配体分子保护的Au10，Au15，Au18和Au25纳米团簇，通过超小尺寸的EPR效应来提高其在肿瘤组织中的分布，以达到增强放疗的目的。拟使用体内实验研究这些团簇在肿瘤组织中的分布、肾清除及其毒性，初步筛选出高效肿瘤分布和低毒的纳米团簇。然后，研究上述纳米团簇在不同能量和剂量率的高能射线辐照下的DNA损伤和体内外放射增敏作用，期望通过一系列临床前研究为Au纳米团簇的放射治疗提供一定的研究依据和实验基础，也为理解Au纳米团簇的放射生物效应和放射增敏机理奠定一定的基础。

研制高效的放疗增敏剂对肿瘤治疗具有重要意义.Au纳米颗粒具有放射增敏作用，然而传统的PEG包裹的大尺寸的Au纳米颗粒不仅在肿瘤组织中分布较少，而且具有肝毒性。我们的前期实验发现金纳米颗粒尺寸越小，在肿瘤组织中分布越多，同时小尺寸的纳米团簇更容易通过肾脏清除而明显降低毒性。本项目拟在此基础上制备尺寸更小的1-2 nm的不同小肽配体分子保护的Au10，Au15，Au18和Au25纳米团簇，通过超小尺寸的EPR效应来提高其在肿瘤组织中的分布，以达到增强放疗的目的。我们首先设计使用了Au25团簇，它能够在肿瘤中高效的富集，并到到放射增敏的目的。研究发现谷胱甘肽保护的Au25团簇的放射增敏作用好于BSA保护的Au25团簇的放射增敏作用，增敏比为1.2-1.4。在此基础上，我们进一步设计了Au10-12团簇，这种团簇表现出了极高的肿瘤特异性，并且能在肿瘤中长期滞留，表现出了快速排泄的低毒的特点，增敏比为1.3左右。同时，我们对这些团簇做了相应的靶向修饰，其靶向肿瘤的放射增敏作用较好。最后，我们详细的研究了Au团簇的长期毒性和药代动力学。研究发现不同价态的Au团簇的毒性反应不太相同，总体来说中性的Au团簇的毒性较低，并且，这些团簇在体内体现出双向肾清除的特性，长期毒性也表明极高浓度的Au团簇也不会对小鼠造成明显的毒性反应。使用体内实验研究这些团簇在肿瘤组织中的分布，肾清除及其毒性，初步筛选出高效肿瘤分布和低毒的Au纳米团簇。然后，研究发现上述纳米团簇在不同能量和剂量率的高能射线辐照下的DNA损伤和体内外放射增敏作用也有一定的差异，通过一系列临床前研究为金纳米团簇的放射治疗提供一定的研究依和实验基础，也为理解的Au纳米团簇的放射生物效应和放射增敏机理奠定一定的基础。

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