有机杂化多核配合物对G-四链体的结构识别和功能调控

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21172274
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0万
负责人：
毛宗万
依托单位：
中山大学
学科分类：
B0702.生物分子的化学生物学
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
闫素君；黄华珍；王金涛；王寒露；郑小辉；张卫；叶瑞绒；
关键词：
核酸 G-四链体有机杂化抗肿瘤药物多核配合物

项目摘要

人体端粒末端和癌基因启动区域G-四链体的出现与许多重要的生理过程密切相关，以四链体为抗肿瘤药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家密切关注的热点。本项目拟通过自组装方法，设计合成和表征一系列具有核酸识别功能、有三角形、Y形、四方形等特定形状的有机杂化三核和四核金属配合物（如Pt(II)离子），用单晶X-衍射等现代化学和生物学方法，系统研究配合物稳定和特异选择性结合G-四链体或诱导G-四链体形成能力，在细胞水平上研究配合物对相关基因转录、翻译和表达过程的调控，阐明构效关系。进一步开展配合物对端粒酶的活性抑制、影响肿瘤细胞凋亡、粘附、迁移以及新生血管生成的研究。通过本项目研究，创造和发现能高效选择性地稳定G-四链体的有机杂化多核金属配合物，系统地总结特定结构的配合物对G-四链体的调控机制以及在基因转录、复制和翻译过程的作用，为发展新型抗肿瘤金属药物提供有重要价值的科学信息。

结项摘要

以四链体为抗肿瘤药物作用靶点对化合物进行筛选和结构设计是目前化学家和生物学家密切关注的热点。本项目“有机杂化多核配合物对G-四链体的结构识别和功能调控”（21172274），经过四年研究，取得以下研究进展：.1、运用结构杂化和配位组装方法，设计并获得多种几何结构的新型铂配合物，探索了它们对G4-DNA结构识别和相互作用规律，发现新的3D结合模式，揭示了配合物通过端粒酶拟制或端粒DNA损伤实现抗肿瘤活性。.2、运用自旋标记技术，对配合物进行自由基标记，结合分子对接模拟，实现了对配合物与G4-DNA结合的结构探测，为金属配合物与G4-DNA的结构识别和作用模式提供新方法；运用荧光寿命成像技术，设计G4-DNA靶向荧光配合物，发展了活细胞G4-DNA生物探针，为G4-DNA靶向金属药物发展提供新手段。.3、以相关组蛋白去乙酰基酶和周期依赖激酶等蛋白酶为靶点，开展具备细胞成像、光动力治疗等功能的抗肿瘤配合物设计，初步探讨配合物对亚细胞器定位的条件和规律，结合配合物对蛋白酶抑制，深入探讨抗肿瘤作用机制，重点研究配合物自诱导的细胞凋亡或自噬，通过荧光铱配合物首次监测到自噬溶酶体的融合过程。.项目执行期间应邀撰写综述1篇，发表SCI收录论文28篇，其中影响因子4.0以上论文22篇，申请国家发明专利5件，获授权4件，申请PCT国际专利3件，应邀在国际会议上做主题报告或邀请报告4次，国内会议上做大会和邀请报告2次，承办国际和国内学术会议各1次，培养博士研究生4名，硕士研究生3名，获国家级科技成果二等奖1项（第一完成人）。